鄧玉鳳，王賀元，王海民，彭若萱，張 紅，馮亞坤，孫成林

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,長(zhǎng)春 130021)

胰島素自身免疫綜合征(IAS)是一種罕見類型的低血糖癥，甲巰咪唑致IAS更是少見，臨床易漏診、誤診。本文報(bào)道1例甲巰咪唑致IAS患者，增強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，有利于提高臨床診斷的準(zhǔn)確性。

1 臨床資料

患者，女，46歲，因“乏力、心悸、頸部腫大3個(gè)月余，反復(fù)低血糖7 d”于2016年9月26日就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院門診。3個(gè)月余前因乏力、心悸、頸部腫大于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院明確診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)，規(guī)律口服甲巰咪唑抗甲亢治療，至來本院時(shí)維持每天2次10 mg口服。7 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)心悸、多汗、全身不自主抖動(dòng)、反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)模糊，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院測(cè)指尖血糖為1.9 mmol/L，給予濃糖后患者神志改善，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。后上述癥狀反復(fù)發(fā)作7次，指尖血糖在1.4～2.3 mmol/L，均給予濃糖后患者癥狀好轉(zhuǎn)。既往史：否認(rèn)糖尿病病史，否認(rèn)其他自身免疫性疾病，否認(rèn)胰島素及其他降糖藥物應(yīng)用史，否認(rèn)服用ACEI、ARB類藥物史，其母親為甲亢，行甲狀腺大部分切除術(shù)。查體：體溫36 ℃，心率92次/分，呼吸頻率17次/分，血壓120/80 mm Hg，體質(zhì)量指數(shù)24.5 kg/m2。神志清楚，無突眼，兩側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)地中等，雙手平舉有震顫,查體無明顯異常。輔助檢查：促甲狀腺激素(TSH)0.005 IU/L，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)9.74 pmol/L，血清游離甲狀腺素(FT4)38.41 pmol/L?？诜咸烟悄土繉?shí)驗(yàn)(OGTT)示糖耐量異常。胰島素釋放實(shí)驗(yàn)：0、60、120 min均大于6 945 pmol/L；C肽明顯升高；胰島素釋放指數(shù)小于0.3(表1)。糖尿病相關(guān)抗體：胰島素自身抗體陽(yáng)性，抗胰島細(xì)胞抗體、抗酪氨酸磷酸酶抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體均陰性。頭CT未見明顯異常；腹部CT未見胰腺病變，可排除胰腺腫瘤。診斷“甲巰咪唑致IAS”,治療上停用甲巰咪唑，同時(shí)給予潑尼松5 mg，每天2次口服，期間偶有低血糖，至20 d后患者再未出現(xiàn)低血糖，自行停用激素。2016年11月復(fù)診OGTT示胰島素水平顯著下降、C肽水平正常，糖化血紅蛋白水平正常(表2)，糖尿病相關(guān)抗體均為陰性?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，自身抗體轉(zhuǎn)陰，胰島素水平顯著下降，血糖水平大致正常，考慮IAS臨床治愈，目前患者處于隨訪中。

表1 患者初診時(shí)OGTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果

胰島素釋放指數(shù)=[血漿胰島素(μU/mL)]/[血漿葡萄糖(mg/dL)]；胰島素釋放修正指數(shù)=[血漿胰島素(μU/mL)×100]/[血漿葡萄糖(mg/dL)-30]

表2 患者治療期間復(fù)查OGTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2 討 論

IAS由日本學(xué)者HIRATA[1]于1970年首次報(bào)道，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作低血糖、高胰島素血癥及胰島素自身抗體(IAA)或胰島素受體抗體陽(yáng)性，是除胰腺腫瘤及胰島素瘤外自發(fā)性低血糖癥的第三大病因[2]。陳敏等[3]研究發(fā)現(xiàn)，IAS可發(fā)病于各年齡段，40歲以上多見，發(fā)病高峰為60～69歲。

IAS存在遺傳免疫缺陷基礎(chǔ)，人類白細(xì)胞抗原(HLA)的HLA-DR4及HLA-DRBl*0406等位基因可能是主要的易感基因[4]。IAS常發(fā)生于有Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中。高效價(jià)的IAA是IAS 產(chǎn)生嚴(yán)重低血糖的關(guān)鍵,且IAA多數(shù)是由某些藥物免疫反應(yīng)誘發(fā),常見的藥物為含巰基藥物，近年來也有不含巰基的藥物引起IAS的報(bào)道，發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明[5]。1992年UCHIGATA等[6]已經(jīng)研究了人胰島素α鏈的“TSICSLYQLE”基序使用其IXXLXQ基序以高親和力結(jié)合DRB1*0406。因?yàn)槎蜴I的存在，這個(gè)片段在正常生理?xiàng)l件下存在很低的濃度，而巰基可以切割胰島素分子的二硫鍵，留下線性片段，暴露于DRα-DRB1*0406的α鏈上，以高親和力結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞。這種相互作用觸發(fā)了自身胰島素特異性T輔助細(xì)胞的生成，從而產(chǎn)生IAA。有研究顯示，IAS患者的IAA具有低親和力及高容量結(jié)合的特點(diǎn)IAA與胰島素綜合體的解體導(dǎo)致循環(huán)胰島素激增，產(chǎn)生低血糖。停用藥物可緩解，而恢復(fù)藥物則導(dǎo)致低血糖復(fù)發(fā)。胰島素與IAA的結(jié)合與解離如何調(diào)控目前尚不清楚。當(dāng)循環(huán)中的抗體消失后，血糖逐漸恢復(fù)正常[7]。

本文患者支持含有巰基的藥物導(dǎo)致IAS。在IAS中，胰島素總量顯著升高，通常高于100 μU/mL(717.5 pmol/L)[8],此患者突出特點(diǎn)是胰島素水平極高。胰島素升高程度可考慮外源性胰島素、胰島素瘤、自身免疫綜合征，包括IAS和抗胰島素受體抗體(B型胰島素抵抗綜合征)。雖然胰島素受體抗體沒有檢測(cè)，B型胰島素抵抗不太可能，幾乎沒有胰島素抗體和胰島素受體抗體同時(shí)存在的報(bào)道[7]。

IAS的治療以停用誘發(fā)藥物為主,同時(shí)可加用阿卡波糖、少量多餐、低碳水化合物飲食,大多數(shù)患者可以得到不同程度的緩解,不能緩解者可加用小劑量糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑,嚴(yán)重者可行血漿置換甚至胰腺部分切除[9]。病程呈自限性，預(yù)后良好,80%患者停用誘發(fā)藥物后1個(gè)月內(nèi)可自行緩解[6]。本例患者反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀，停用甲巰咪唑并給予少量潑尼松口服后，未再出現(xiàn)低血糖癥狀。潑尼松的潛在益處包括(1)通過胰島素升高血糖抵抗性；(2)抑制自身免疫；(3)抑制T4轉(zhuǎn)化為T3[8]。復(fù)查C肽水平正常，胰島素仍處于高水平，血糖水平大致正常，考慮部分胰島素仍處于結(jié)合狀態(tài)。

由于IAS發(fā)病率低，臨床少見，故容易漏診。本例治療及時(shí)，避免了嚴(yán)重并發(fā)癥，因此在甲亢患者使用甲巰咪唑治療期間出現(xiàn)反復(fù)低血糖時(shí)應(yīng)警惕該病。治療后應(yīng)嚴(yán)格禁止再服用同類藥物，以免再次誘發(fā)低血糖。

[1]HIRATA Y.InsuIin autoimmune syndrome[J].nihon Rinsho,1973,31(7):2227-2231.

[2]楊曉平，李芳萍．胰島素自身免疫綜合征的診治[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(10)：857-858．

[3]陳敏，莊曉明，竇京濤，等．胰島素自身免疫綜合征的臨床特征比較分析[J]．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33(3)：409-413．

[4]JAIN N,SAVANI M,AGARWAL M,et al.Methimazole-induced insulin autoimmune syndrome[J].Ther Adv Endocrinol Metab,2016,7(4):96.

[5]TORIMOTO K,OKADA Y,MORI H,et al.Two sisters with Graves disease and similar clinical features who tested positive for anti-insulin antibodies after thiamazole treatment[J].Int Med,2016,55(9):1125-1129.

[6]UCHIGATA Y,HIRATA Y,IWAMOTO Y.Insulin autoimmune syndrome(Hirata disease):epidemiology in Asia,including Japan[J].Diabetol Int,2010,1(1):21-25.

[7]ZHANG Y Y,ZHAO T Y.Hypoglycemic coma due to insulin autoimmune syndrome induced by methimazole:A rare case report[J].Exp Ther Med,2014,8(5):1581-1584.

[8]LEE S H,OH S H,CHUNG W Y.Insulin autoimmune syndrome induced by methimazole in a Korean girl with Graves′disease[J].Ann Pediatr Endocrinol Metab,2013,18(1):32-35.

[9]QUAN H,TAN H,LI Q,et al.Immunological hypoglycemia associated with insulin antibodies induced by exogenous insulin in 11 Chinese patients with diabetes[J].J Diabetes Res,2015,2015:1-9.