李海劍，程根陽(yáng),劉 慧，任東升，陶雅非，王建剛，李玉東

(1.鄭州大學(xué)附屬南陽(yáng)市中心醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科，河南南陽(yáng) 473009；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，鄭州 450052；3.鄭州大學(xué)附屬南陽(yáng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河南南陽(yáng) 473009)

IgA腎病是臨床常見(jiàn)的一種腎小球疾病，多數(shù)患者以肉眼血尿反復(fù)發(fā)作并伴有不同程度的蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)[1]。關(guān)于IgA腎病的發(fā)病機(jī)制仍處在熱議討論中，可以明確的是以IgA為主的免疫球蛋白沉積而引起的炎癥介質(zhì)免疫反應(yīng)疾病[2]。研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)的慢性腎病發(fā)病率為10.8%，其中有50%以上的患者屬于IgA腎病[3]。在過(guò)去的幾十年里，臨床醫(yī)師們一直認(rèn)為IgA腎病的預(yù)后良好[4]，然而隨著腎病成為我國(guó)重大的衛(wèi)生公共問(wèn)題，腎活檢的廣泛開(kāi)展，臨床已經(jīng)證實(shí)有20%～50%的IgA腎病患者最終發(fā)展成為慢性腎衰竭，僅有5%～10%的患者病情得到有效緩解[5]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓、高齡、家族遺傳史及男性罹患IgA腎病的風(fēng)險(xiǎn)較大[6]。所以對(duì)于高危人群定期進(jìn)行尿蛋白、尿紅細(xì)胞等臨床指標(biāo)檢查是必要的預(yù)防手段。關(guān)于IgA腎病的致病因素[7]，醫(yī)學(xué)界進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)除了人體自身免疫功能低下時(shí)可引起IgA分子乘虛而入導(dǎo)致炎性反應(yīng)形成疾病這一因素外，細(xì)菌和病毒感染也成為主要的發(fā)病原因[8]，包括上呼吸道感染和腸胃炎等疾病，患者起初癥狀為咳嗽、胃腸功能紊亂，而在發(fā)熱1～2 d后病毒或細(xì)菌感染擴(kuò)散在腎臟組織，引發(fā)IgA腎病。近幾年來(lái)，越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示，幽門(mén)螺桿菌(HP)感染是參與機(jī)體急慢性炎癥介質(zhì)免疫反應(yīng)的重要病原體，而IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展與HP感染存在密切的聯(lián)系[9]。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在不同地域和不同時(shí)間里對(duì)IgA腎病患者進(jìn)行胃部活檢或其他檢驗(yàn)手段發(fā)現(xiàn)有32%～78%患者屬于HP感染[10]。目前，關(guān)于討論HP感染與IgA腎病的危險(xiǎn)因素研究很多。普遍認(rèn)為HP定植在胃部后無(wú)法自愈而使機(jī)體出于感染狀態(tài)，蔓延至其他器官組織中，引起慢性炎癥和免疫反應(yīng)。HP感染在一定程度是影響IgA腎病患者的臨床指標(biāo)變化和預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2016年12月于南陽(yáng)市中心醫(yī)院和鄭州大學(xué)一附院腎內(nèi)科接受診治的IgA腎病患者237例。其中男134例，女103例；年齡小于60歲的患者102例，年齡大于或等于60歲的患者135例；疾病史：高血壓65例，高脂血癥48例，糖尿病26例，心臟疾病19例，急性腸胃炎47例，扁桃體炎32例；臨床分型表現(xiàn)：?jiǎn)渭冄蛘?1例，腎炎綜合征者93例，腎病綜合征者46例，腎功能不全者37例；世界衛(wèi)生組織病理Ⅰ級(jí)27例，Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)86例，Ⅳ級(jí)49例，Ⅴ級(jí)43例；有吸煙史的患者109例，無(wú)吸煙史的患者128例；有酗酒史的患者132例，無(wú)酗酒史的患者105例；本地戶(hù)口158例，外地戶(hù)口79例。病例參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)學(xué)分會(huì)制定的《IgA腎病的診斷、辨證分型(試行方案)》的標(biāo)準(zhǔn)[11]：(1)患者出現(xiàn)肉眼血尿或經(jīng)尿常規(guī)檢查可見(jiàn)鏡下血尿；(2)患者伴有中、輕度蛋白尿；(3)患者光鏡下可見(jiàn)腎臟毛細(xì)血管增生樣改變、膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積，鏡下彌漫性腎小球基底膜變薄；(4)免疫熒光下可見(jiàn)IgA為主的免疫球蛋白系膜區(qū)成團(tuán)塊狀沉積。HP感染標(biāo)準(zhǔn)[12]：(1)患者出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、口臭等癥狀；(2)患者血液或尿液白細(xì)胞指數(shù)異常升高；(3)經(jīng)14C尿素呼氣時(shí)間結(jié)構(gòu)為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)[13]：(1)過(guò)敏性紫癜腎炎患者；(2)慢性酒精肝硬化患者；(3)乙肝病毒感染或紅斑狼瘡患者；(4)鏈球菌感染的腎小球腎衰患者；(5)腫瘤患者。所有患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2研究方法 經(jīng)過(guò)14C尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果，將237例IgA腎病患者分為感染組與非感染組，比較兩組患者的臨床指標(biāo)變化，包括24 h尿蛋白定量(24 h-UP)、尿微量清蛋白(mAlb)、血清清蛋白(Alb)、血清IgA1、尿紅細(xì)胞(BLD)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)，同時(shí)分析HP感染對(duì)IgA 腎病患者的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質(zhì)纖維化、動(dòng)脈壁肥厚和新月體形成等發(fā)生情況判斷對(duì)預(yù)后的影響。

1.3檢查方法 所有患者進(jìn)行相關(guān)臨床指標(biāo)檢測(cè)前需禁食水超過(guò)8 h，于清晨采集前臂外周靜脈血5 mL，置于Allegra X-15R 型臺(tái)式冷凍離心機(jī)內(nèi)以10 200 r/min離心10 min，將分離血清取出放置冷凍環(huán)境下保存待檢；患者從早晨8:00點(diǎn)至次日早晨8：00收集每次尿液中段裝于檢測(cè)試管中；其中Alb、24 h-UP及mAlb 采用雙縮脲比色法，IgA1采用ELISA雙抗體夾心法，BLD采用膠體金單克隆的抗體隱血法進(jìn)行檢測(cè)，TC、TG、HDL-C及LDL-C測(cè)定采用邁瑞B(yǎng)S-380全自動(dòng)生化分析儀、人血脂ELISA試劑盒(采購(gòu)于武漢盛世達(dá)醫(yī)療設(shè)備公司)進(jìn)行檢驗(yàn)，血壓指標(biāo)以YXY-60醫(yī)用電子血壓儀檢測(cè)(采購(gòu)于北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限公司)?；颊吣I活檢，對(duì)患者進(jìn)行腎穿刺采集活檢樣本，于零下25 ℃環(huán)境中冷凍切片，厚度3 μm，然后進(jìn)行HE染色，在光鏡下觀察有無(wú)腎小球及腎質(zhì)間、腎小管是否發(fā)生病變，評(píng)估病理性質(zhì)和程度。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者腎活檢結(jié)果，以Katafuchi IgA腎病積分標(biāo)準(zhǔn)判斷患者預(yù)后情況[14]，總分值為1～27分，腎小球細(xì)胞增殖程度1～4分，節(jié)段損害積分0～4分(包括新月體、粘連和節(jié)段硬化程度)，球性硬化積分0～4分(包括球性硬化腎小球所占腎小球總數(shù)的百分比計(jì)算)其中0分無(wú)、1分小于10%；2分10%～25%、3分25%～50%、4分小于50%；腎小管間質(zhì)積分(0～9分)(以病變所占皮質(zhì)腎組織面積的百分比計(jì)算)：間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)(0～3分)，間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮(0～3分)；血管積分(0～6分)(以病變血管所占百分比計(jì)算)血管壁增厚(0～3分)(以橫切面下血管內(nèi)徑/外徑小于0.5 μm)，透明樣變性(0～3分)其中0分無(wú)、1分小于25%、2分25%～50%、3分小于50%。

2 結(jié) 果

2.1IgA腎病患者HP感染情況 經(jīng)14C尿素呼吸試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)237例IgA腎病患者中有102例患者為陽(yáng)性，感染率為43.04%。

2.2患者臨床基線與HP感染率分析 將感染患者與非感染患者的臨床基礎(chǔ)情況進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgA患者中年齡、高血壓、急性腸胃炎、扁桃體炎、血尿及腎病綜合征是HP感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者臨床基線與HP感染率比較[n(%)]

續(xù)表1 患者臨床基線與HP感染率比較[n(%)]

2.2患者臨床指標(biāo)分析 感染組患者的24 h-UP、mAlb 、Alb、IgA1、BLD、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C及LDL-C指標(biāo)數(shù)值均比非感染組患者變化明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患者的臨床指標(biāo)比較

2.3患者腎活檢病理指標(biāo)分析 IgA腎病患者進(jìn)行腎活檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)感染組患者發(fā)生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質(zhì)纖維化、動(dòng)脈壁肥厚和新月體形成的情況明顯高于非感染組患者(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4患者預(yù)后分析 根據(jù)Katafuchi積分標(biāo)準(zhǔn)，感染組患者的各項(xiàng)積分分值明顯高于非感染組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 患者的腎活檢病理指標(biāo)比較[n(%)]

表4 患者的Katafuchi積分比較分)

3 討 論

IgA腎病是腎小球腎炎的免疫反應(yīng)疾病，由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，預(yù)后效果評(píng)估也存在差異[15]。據(jù)調(diào)查，不同國(guó)家地域和種族的IgA腎病發(fā)病率也有所不同，可能與遺傳、疾病史和環(huán)境因素相關(guān)[16]。長(zhǎng)久以來(lái)，臨床早期認(rèn)為IgA腎病的預(yù)后良好，然而有研究發(fā)現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)和指標(biāo)，患者的預(yù)后也各有不同，大量臨床病例顯示IgA腎病成慢性發(fā)展，最終成為終末期腎衰竭，IgA腎病患者5年內(nèi)腎存活率為85%，10年為57%，可見(jiàn)病情的惡化程度比較嚴(yán)峻[17]。其中高齡、高血壓及腎病綜合征患者是IgA腎病的主要危險(xiǎn)因素，有超過(guò)25%的患者臨床表現(xiàn)為肉眼血尿、血脂、血壓異常，同時(shí)出現(xiàn)不同程度的腎臟病理?yè)p害[18]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HP感染是IgA腎病的重要致病因素，關(guān)于圍繞兩者之間相關(guān)影響的研究逐漸增多。HP是一種螺旋狀的革蘭陰性桿菌，主要定植在胃部，引發(fā)萎縮性胃炎和消化道潰瘍等疾病，并且與淋巴瘤、胃癌的發(fā)病有直接關(guān)系。HP的抗原機(jī)制可以誘使機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而引起一系列的免疫系統(tǒng)疾病，包括心臟病、缺鐵性貧血、肝硬化及糖尿病等[19]。根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，在大多數(shù)IgA腎病患者的血清中能夠檢識(shí)出抗HP抗體，有超過(guò)70%的IgA腎病患者的抗HP抗體在腎小球毛細(xì)血管壁呈顆粒樣沉積陽(yáng)性表達(dá)，并且在眾多的IgA腎病患者中有超過(guò)85%的患者曾經(jīng)患有腸胃炎或扁桃體炎[20]。這些臨床數(shù)據(jù)已不能用偶然巧合來(lái)解釋?zhuān)絹?lái)越多的專(zhuān)家學(xué)者著重于研究HP感染對(duì)IgA腎病臨床指標(biāo)和預(yù)后是否存在嚴(yán)重影響，在眾說(shuō)紛紜的致病機(jī)制因素中，黏膜感染、IgA1分子的沉積和免疫功能異常得到了普遍的認(rèn)可，正是這些因素的趨勢(shì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)血尿、大量蛋白尿及腎功能異常等。本次研究針對(duì)IgA腎病患者進(jìn)行了HP測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有43.04%的患者屬于HP感染，其中HP感染者中以高齡、高血壓、急性腸胃炎史、扁桃體炎史、血尿及腎病綜合征的患者居多，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的危險(xiǎn)因素基本一致。將兩組患者的臨床指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，感染組患者的24 h尿蛋白定量、尿微量清蛋白、血清清蛋白、血清IgA1、尿紅細(xì)胞、血壓及血脂指標(biāo)均比非感染組患者變化嚴(yán)重，尿液中的蛋白定量和紅細(xì)胞是判斷腎臟病變的重要指標(biāo)，其數(shù)值升高越明顯說(shuō)明腎臟功能改變?cè)絿?yán)重。有研究表示，IgA腎病患者的血清IgA1水平明顯升高者可達(dá)55%，這應(yīng)該是與發(fā)病時(shí)IgA1分子的結(jié)構(gòu)異常改變有關(guān)[21-22]。研究中還發(fā)現(xiàn)感染組患者的血壓和血脂都表現(xiàn)異常，可能是IgA腎病患者的病程較長(zhǎng)且多為老年患者，患有高血壓和高脂血癥居多，又因?yàn)楦啐g患者合并多種疾病時(shí)免疫力低下，容易發(fā)生感染加重病情。目前，我國(guó)腎活檢應(yīng)用與臨床診斷和判斷腎病患者預(yù)后比較廣泛，并且也具備科學(xué)的可信度，通過(guò)對(duì)研究中的患者進(jìn)行腎活檢，發(fā)現(xiàn)感染組患者發(fā)生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質(zhì)纖維化、動(dòng)脈壁肥厚和新月體的病例明顯多于非感染組；并且在Katafuchi積分比較中，感染組患者的分值也相對(duì)較高，腎小球增生硬化是腎臟疾病預(yù)后的重要指標(biāo)。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和腎間質(zhì)纖維化是多種腎臟炎性疾病的惡化發(fā)展趨勢(shì)，腎小管萎縮、動(dòng)脈壁肥厚和新月體的形成都說(shuō)明腎臟發(fā)生病理性損害，顯然HP感染的IgA腎病患者在腎損傷程度上較為嚴(yán)重，能夠增加患者發(fā)展成腎臟衰竭的危險(xiǎn)，對(duì)預(yù)后有嚴(yán)重的影響[23]。與此同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，患者中發(fā)生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的情況最多，由于導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的主要因素是炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，如果可以控制HP感染，降低炎性介質(zhì)的釋放，可以緩解炎性細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)，應(yīng)該能夠降低患者慢性腎衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，HP感染能夠加重IgA腎病患者的血尿和尿蛋白增多，并且加速I(mǎi)gA1分子的沉積，影響患者的血壓與血脂水平，能夠造成患者腎臟嚴(yán)重?fù)p傷，產(chǎn)生不良預(yù)后。研究提示HP感染應(yīng)該是導(dǎo)致IgA腎病的重要因素，然而目前對(duì)于這兩者之間的發(fā)病機(jī)制尚未有明確的研究定論，仍需要大量樣本進(jìn)行深入研究，為臨床因病施治、對(duì)因治療提供更科學(xué)的依據(jù)。

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