倪春霞 汪 洋 于同剛 周菊英 盛曉芳 孟 歌

間變性星形細(xì)胞瘤（AA）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是臨床上最常見的高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high grade glioma，HGG）。該類腫瘤預(yù)后差，推薦術(shù)后進(jìn)行放療。但無論是2016年NCCN指南還是《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》，均未對(duì)以上兩種腫瘤的放療靶區(qū)進(jìn)行細(xì)分，而事實(shí)上病理類型不同，腫瘤對(duì)周圍組織的浸潤范圍和浸潤細(xì)胞的密度是不同的，在放療技術(shù)上應(yīng)有所區(qū)別。目前相關(guān)研究很少。近年來多項(xiàng)研究表明DWI技術(shù)可以幫助界定膠質(zhì)瘤邊界及其周圍情況，并能通過ADC值進(jìn)行定量分析[1-2]。本研究通過DWI技術(shù)，測(cè)量新診斷的HGG（包括AA和GBM）術(shù)后殘留腫瘤及周圍不同區(qū)域的ADC值，探討其在放療靶區(qū)勾畫方面的價(jià)值。

方 法

1.臨床資料

201 3年9月至2014年12月我院收治的術(shù)后有殘留的AA和GBM新診斷患者。共有76例患者入組，其中24例AA，52例GBM；男性51例，女性25例；病灶部位：顳葉26例，額葉21例，枕葉10例，頂葉7例，丘腦基底節(jié)5例，小腦5例，胼胝體2例；患者中位年齡47歲。入組患者在術(shù)后2～4周內(nèi)接受放療，并在放療開始前3天內(nèi)行常規(guī)增強(qiáng)MRI、DWI檢查。

2.儀器與方法

2.1 MRI檢 查： 采 用 GE Signa 1.5T MRI掃描儀，單通道頭顱線圈進(jìn)行常規(guī)MRI和DWI檢查。先行常規(guī)MRI掃描，包括軸位FSE T1WI(TR/TE=440ms/14ms)，軸 位T2WI(TR/TE=3300ms/92ms)，矢 狀 位T1WI (TR/TE=440ms/9.4ms)；然后行增強(qiáng)掃描，增強(qiáng)采用釓噴酸葡胺（Gd-DTPA，北陸公司），肘靜脈注射，劑量為0.15mmol/kg。DWI均在注射對(duì)比劑前進(jìn)行，DWI（TR/TE=4900ms/85ms）的擴(kuò)散敏感因子b值取1000s/mm2，層厚6mm，間隔2mm，采集時(shí)間39秒。

2.2 圖像及參數(shù)采集：利用AW4.5工作站的Functool 9.4.05a軟件包對(duì)圖像進(jìn)行后處理。感興趣區(qū)的選取：參照中國膠質(zhì)瘤治療指南推薦，腫瘤區(qū)為結(jié)合術(shù)前、術(shù)后的T1增強(qiáng)和T2/FLAIR所顯示的殘留腫瘤組織；腫瘤外側(cè)再分4個(gè)區(qū)域，即：腫瘤外0～1cm區(qū)域?yàn)榻鲋軈^(qū)、1～2cm區(qū)域?yàn)橹辛鲋軈^(qū)、2～3cm區(qū)域?yàn)檫h(yuǎn)瘤周區(qū)及3～4cm區(qū)域?yàn)榱鲋軈^(qū)外（本研究中1cm處劃為近瘤周區(qū)，2cm處劃為中瘤周區(qū)，3cm處為遠(yuǎn)瘤周區(qū)）。以上區(qū)域均隨機(jī)選取區(qū)內(nèi)五個(gè)不同部位，作為感興趣區(qū)（regions of interest，ROI），分別測(cè)量ADC平均值、ADC最小值，測(cè)量時(shí)注意避開腦溝、腦室、出血、壞死和囊變區(qū)。

3.圖像融合方法

DWI圖像不能直接應(yīng)用于放療計(jì)劃的設(shè)定，通過醫(yī)科達(dá)公司的Oncentra治療計(jì)劃系統(tǒng)自帶的圖像融合功能，進(jìn)行定位CT與常規(guī)MRI、DWI圖像融合 (圖1)

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)所得數(shù)據(jù)均采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組病例各區(qū)域的ADC值（包括平均值和最小值）見表1、2?？梢?，AA的ADC值（包括平均值及最小值）在近瘤周區(qū)最大；而GBM的ADC值在中瘤周區(qū)達(dá)到最大。對(duì)本組病例進(jìn)行單獨(dú)樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：在腫瘤區(qū)、中瘤周區(qū)和遠(yuǎn)瘤周區(qū)，AA和GBM的ADC值（包括最小值和平均值）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在瘤周區(qū)外，兩組無顯著差異（表3、4）。

表1 HGG殘留腫瘤及其瘤周區(qū)ADC平均值情況（×10-3mm2/s）

表2 HGG殘留腫瘤及其瘤周區(qū)ADC最小值情況（×10-3mm2/s）

表3 ADC平均值獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)

表4 ADC最小值獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)

討 論

HGG預(yù)后差、生存期短，推薦行術(shù)后放療。2015年版《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》對(duì)放療靶區(qū)作了明確推薦，即：GTV(大體腫瘤體積，gross tumor volume)為術(shù)后殘留病灶和（或）術(shù)腔；第一臨床階段靶體積（clinical target volume，CTV1）為GTV外擴(kuò)2cm，第二臨床階段靶體積（CTV2）為GTV外擴(kuò)1cm。目前放療靶區(qū)的勾畫主要依賴CT和常規(guī)MRI，但CT和常規(guī)MRI很難將殘留腫瘤與水腫區(qū)分開來，同時(shí)對(duì)腫瘤周圍瘤細(xì)胞浸潤的情況也難以精確顯示。DWI可以通過檢測(cè)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)來顯示病變的微觀結(jié)構(gòu)變化，并通過ADC值進(jìn)行定量分析，因此有望對(duì)瘤周區(qū)域進(jìn)行勾畫。近年來，DWI已被逐漸應(yīng)用于惡性腫瘤的放療[3]。既往有研究[4]將膠質(zhì)瘤患者CT圖像和尸檢病理對(duì)照，認(rèn)為CT上瘤周3cm范圍內(nèi)仍可見散在腫瘤細(xì)胞浸潤。本研究基于以上情況，將腫瘤區(qū)及周邊區(qū)域共劃分為5個(gè)區(qū)域分別測(cè)量，希望得出不同級(jí)別HGG在以上區(qū)域內(nèi)是否有差別，初步探討DWI對(duì)HGG術(shù)后放療靶區(qū)的指導(dǎo)作用。

既往研究顯示ADC值與膠質(zhì)瘤細(xì)胞密度成反比關(guān)系[5]。Nakai等[6]認(rèn)為ADC平均值與膠質(zhì)瘤的細(xì)胞密度相關(guān)；而Laprie等[7]則認(rèn)為ADC最小值代表了腫瘤增殖最旺盛、細(xì)胞密度最大、惡性程度最高的區(qū)域，故本研究將ADC平均值和ADC最小值均納入進(jìn)行分析。

在腫瘤區(qū)，本研究結(jié)果顯示腫瘤ADC值比近瘤周區(qū)低，即在DWI上可將殘留腫瘤和周邊水腫區(qū)分開來，以指導(dǎo)GTV勾畫。這與既往研究結(jié)果一致[8]。同時(shí)AA的ADC值（ADC平均值為1.14×10-3mm2/s，ADC最小值0.98×10-3mm2/s）高于GBM組（ADC平均值為1.05×10-3mm2/s，ADC最小值0.92×10-3mm2/s），且兩者差異顯著（P均為0.01）。這主要是因?yàn)镚BM腫瘤細(xì)胞密度更高，細(xì)胞更密集所致，Higano等[9]也認(rèn)為ADC值可區(qū)分AA和GBM。GBM腫瘤區(qū)域細(xì)胞密集，惡性程度更高，對(duì)比AA在該區(qū)域（即GTV）應(yīng)接受更高劑量的照射，以達(dá)到更好的局部控制。

HGG向周圍浸潤性生長，并且距離腫瘤越遠(yuǎn)細(xì)胞浸潤越少[10]。在瘤周區(qū)域，腫瘤細(xì)胞密度逐漸減低，同時(shí)腫瘤刺激造成浸潤性水腫，水分子彌散明顯增加，造成ADC值逐漸升高，本研究中，AA組在近瘤周區(qū)達(dá)到最高，而GBM組則在中瘤周區(qū)達(dá)到最大。之后隨著腫瘤細(xì)胞浸潤減少，對(duì)血管刺激減輕，血管通透性恢復(fù)，水分子外滲減少，ADC值逐漸降低，直至與正常腦組織相當(dāng)。

通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，AA組和GBM組在近瘤周區(qū)差異不顯著，而中瘤周區(qū)、遠(yuǎn)瘤周區(qū)差異顯著。近瘤周區(qū)無論是AA，還是GBM都有大量的腫瘤細(xì)胞的浸潤，是放射治療的重點(diǎn)區(qū)域，但GBM組的ADC平均值（1.14×10-3mm2/s）比AA組的ADC平均值（1.19×10-3mm2/s）低，表明在該區(qū)域(即《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》中的CTV2)GBM的腫瘤細(xì)胞浸潤更密集，兩組有差異，說明GBM可能需要比AA更大的照射劑量，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行研究；在中瘤周區(qū)AA因腫瘤細(xì)胞浸潤減少，血管通透性逐漸恢復(fù)，ADC值開始下降；而GBM的中瘤周區(qū)仍有大量浸潤腫瘤細(xì)胞的刺激，血管通透性達(dá)到最大，故ADC值達(dá)到最大，兩者在此區(qū)域差異顯著。故在CTV2臨床推量照射時(shí)GBM可能需要比AA有更大的照射范圍，可能需要包及瘤周外2cm的區(qū)域；在遠(yuǎn)瘤周區(qū)，AA組因腫瘤細(xì)胞浸潤較少，血管通透性進(jìn)一步恢復(fù)，ADC值繼續(xù)下降，只比對(duì)側(cè)正常腦組織略高；而GBM組也隨著腫瘤細(xì)胞周邊浸潤漸變的特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞浸潤減少，血管通透性有所恢復(fù)，ADC值略有下降，但仍明顯比對(duì)側(cè)正常腦組織高，故在《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》CTV1的照射階段，AA可能僅需至GTV外2cm，而GBM則可能需要至GTV外3cm；在瘤周區(qū)外，無論是AA組，還是GBM組，ADC值與對(duì)側(cè)正常腦組織均基本接近，考慮該區(qū)域已無明顯的腫瘤細(xì)胞浸潤及相關(guān)的刺激性水腫，可不行預(yù)防性照射，與指南相符。

根據(jù)以上研究結(jié)果，AA應(yīng)與GBM的放療靶區(qū)應(yīng)有所不同，AA的放療靶區(qū)可相應(yīng)縮小，AA的生存時(shí)間相對(duì)較長，減少照射容積，可能有助于提高患者生活質(zhì)量。而GBM因?yàn)闅埩裟[瘤細(xì)胞密度高，腫瘤向周邊區(qū)域侵犯范圍廣，侵犯程度重，需要較AA組更大的照射范圍和照射劑量。

本研究將ADC平均值和ADC最小值均納入進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組的ADC最小值的變化規(guī)律與ADC平均值保持一致。但是腫瘤以及腫瘤周圍區(qū)域內(nèi)腫瘤細(xì)胞的分布是不均勻的。如果給予某個(gè)靶區(qū)以均勻劑量照射，部分腫瘤細(xì)胞可能因?yàn)閯┝坎蛔愣鴮?dǎo)致日后的復(fù)發(fā)，而該區(qū)域的其他部位可能會(huì)因?yàn)檎丈鋭┝窟^高，發(fā)生放射性損傷。筆者認(rèn)為無論是殘留腫瘤區(qū)，還是瘤周區(qū)，ADC最小值區(qū)域代表了腫瘤細(xì)胞密度最高及浸潤最嚴(yán)重的區(qū)域，該區(qū)域應(yīng)提高照射劑量，達(dá)到精準(zhǔn)照射的目的。因此，DWI技術(shù)有助于HGG及其周邊組織性質(zhì)的確定，指導(dǎo)HGG放療靶區(qū)的勾畫。

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