李昱，王禹，叢玲，甄爽

（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)二科，黑龍江 齊齊哈爾 161000）

偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛類型，發(fā)作性中重度、搏動樣的偏側(cè)頭痛是其臨床特征，常持續(xù)4～72 h，可伴有惡性、嘔吐，好發(fā)于女性患者。即使經(jīng)過治療，不少患者的控制效果不佳，甚至終身受其干擾，嚴(yán)重影響其生活和工作[1]。偏頭痛包括無先兆偏頭痛（migraine without aura, MOA）、有先兆偏頭痛（migraine with aura, MA）、兒童周期性偏頭痛及視網(wǎng)膜性偏頭痛等多種亞型。其中MOA最常見，發(fā)作前無先兆癥狀，其次是MA，發(fā)作前常有視覺先兆、感覺先兆、言語先兆或運動先兆等。腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis, LA）屬于影像學(xué)診斷術(shù)語，指側(cè)腦室周圍或皮質(zhì)下白質(zhì)中出現(xiàn)點狀或斑片狀的異常病變，常發(fā)生在腦缺血缺氧或低灌注情況下，尤其好發(fā)于老年人群。國內(nèi)外有多個研究[2-3]表明，偏頭痛患者容易出現(xiàn)不同程度的腦白質(zhì)病變，LA的發(fā)生率高于健康人群。也有研究報道偏頭痛患者常出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，但關(guān)于不同類型偏頭痛患者的LA與認(rèn)知功能的關(guān)系研究較少。本研究采用皮質(zhì)下膽堿能通路高信號量表（cholinergic pathways hyperintensities scale, CHIPS）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cognitive assessment,MoCA）分別評價偏頭痛患者的LA嚴(yán)重程度與認(rèn)知水平，旨在探討兩者之間的關(guān)系，為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月-2016年3月于本院神經(jīng)內(nèi)科門診首次就診的106例偏頭痛患者為研究對象，包括76例MOA與30例MA，分別歸為MOA組和MA組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合國際頭痛學(xué)會第2版制定的關(guān)于無先兆偏頭痛或先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②病史至少1年，發(fā)作頻率至少每個月2次，且既往未經(jīng)過正規(guī)的藥物控制或其他治療；③能在發(fā)作期和發(fā)作間期配合完成頭顱CT、MRI檢查和MoCA評分；④年齡40～65歲，臨床資料均完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并兒童周期性偏頭痛、視網(wǎng)膜性偏頭痛等其他類型的偏頭痛；②合并帕金森病、顱腦創(chuàng)傷、癲癇、多發(fā)性硬化、腦腫瘤以及精神障礙等其他神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病或顱腦手術(shù)史；③合并嚴(yán)重的心、肝及腎等器官功能不全、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；④合并高血壓、糖尿病及腦卒中等病史或有大量吸煙史和飲酒史；⑤小學(xué)及以下文化程度或因嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、聽力障礙、意識障礙以及失語等各種原因難以配合完成研究。另隨機選取同期50例來本院體檢的健康成人為對照組，同樣能配合完成頭顱CT、MRI檢查和MoCA評分，未檢出LA等其他神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病。本研究所有研究對象均自愿參加本研究，已簽署知情同意書，且獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。3組性別、年齡、文化程度及病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 頭顱MRI檢查及LA判斷標(biāo)準(zhǔn) 所有研究對象均采用3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀（德國西門子公司）行頭顱 MRI檢查，行 T1（TR 2 000 ms，TE 80 ms）、T2（TR 3 000 ms，TE 80 ms）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR，TR 11 000 ms，TE 120 ms）以及彌散加權(quán)成像（DWI，TR 1 656 ms，TE 45 ms）等序列，若腦白質(zhì)T1序列為低信號，T2序列及其FLAIR序列為高信號，DWI為等信號，且CT示雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)和半卵圓中心大致對稱的彌漫性或斑片狀互相融合的低密度灶，呈月暈狀，則判斷為LA[5]。

1.2.2 CHIPS評分[6]由2位專業(yè)的影像科醫(yī)師根據(jù)所有研究對象的頭顱MRI T2序列結(jié)果進行CHIPS評分，具體方法如下：以MRI T2序列與腦膽堿能通路組化標(biāo)記和的對應(yīng)關(guān)系，選取半卵圓中心、外囊上部、外囊下部及放射冠這4個層面，將膽堿能的外側(cè)通路（外囊和半卵圓中心）與內(nèi)側(cè)通路（扣帶回白質(zhì)）分成10個區(qū)域，對每個區(qū)域T2序列顯示的腦白質(zhì)病變程度進行計分：0分代表正常；1分代表累及區(qū)域＜1/2以下；2分代表累及區(qū)域≥1/2。對每一層面編制加權(quán)系數(shù)，從半卵圓中心到外囊下部層面的加權(quán)系數(shù)分別為1～4。計算每個區(qū)域的評分=腦白質(zhì)病變程度評分×層面加權(quán)系數(shù)的乘積，總分為100分。每位醫(yī)師對每例受試者進行3次CHIPS評分，取平均值為總分，將2位醫(yī)師總分的平均值作為該受試者的CHIPS總分。

表1 3組基線資料比較

1.2.3 認(rèn)知功能評價[7]采用MoCA來評價所有研究對象的認(rèn)知功能，該量表包括視空間與執(zhí)行功能、命名、語言、注意力、抽象、定向力以及延遲回憶等7個項目，總分0～30分，若受試者的受教育時間≤12年，則在總分上再加1分進行校正?？偡衷降停崾菊J(rèn)知功能損害越重。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較用t檢驗；3組比較采用方差分析，并用SNK-q檢驗法進行兩兩比較。計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析偏頭痛患者發(fā)作期、發(fā)作間期的CHIPS總分與MoCA各項目評分、總分的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組CHIPS總分與LA發(fā)生率比較

結(jié)果表明，3組的CHIPS總分比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；MA組的CHIPS總分高于MOA組和對照組，MOA組的CHIPS總分高于對照組。3組的LA發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），MA組的LA發(fā)生率高于對照組。見表2。

具體而言，MOA組中20例患者出現(xiàn)LA，包括15例單發(fā)與5例多發(fā)，共出現(xiàn)26處病灶，包括基底節(jié)區(qū)7處、額葉6處、頂枕葉5處、幕下4處、顳葉4處；MA組中13例患者出現(xiàn)LA，包括7例單發(fā)與6例多發(fā)，共出現(xiàn)22處病灶，包括基底節(jié)區(qū)5處、頂枕葉5處、額葉5處、顳葉4處、幕下3處；對照組中6例患者出現(xiàn)LA，均為單發(fā)，共出現(xiàn)6例病灶，包括基底節(jié)區(qū)2處、額葉2處、幕下1處、頂枕葉1處。

2.2 3組MoCA評分比較

在發(fā)作期，3組的MoCA各項目評分比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），MA組的全部項目的評分和總分均低于對照組，MA組的語言、延遲回憶的評分及總分均低于MOA組，MOA組的注意力、語言、延遲回憶的評分及總分均低于對照組。見表3。

2.3 發(fā)作間期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較

在發(fā)作間期，3組的MoCA的命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶的評分以及總分比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），MA組的命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶的評分以及總分均低于對照組，MOA組的語言評分及總分均低于對照組。見表4。

表2 3組的CHIPS總分與LA發(fā)生率比較

2.4 偏頭痛患者的CHIPS總分與MoCA各項目評分、總分的相關(guān)性分析

結(jié)果表明，MOA組發(fā)作期的CHIPS總分與MoCA語言、延遲回憶的評分及總分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），發(fā)作間期的CHIPS總分與MoCA各項目評分和總分均無相關(guān)（P＞0.05），見表5。MA組發(fā)作期的CHIPS總分與MoCA命名、注意力、語言、延遲回憶的評分及總分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），發(fā)作間期的CHIPS總分與MoCA語言評分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與其他項目評分、總分均無相關(guān)（P＞0.05）。見表6。

表3 發(fā)作期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較 （±s）

表3 發(fā)作期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較 （±s）

注：1）與對照組比較，P ＜0.05；2）與MA組比較，P ＜0.05

組別 視空間與執(zhí)行功能 命名 注意力 語言 抽象 延遲回憶 定向 總分MOA 組（n =76） 3.66±1.13 2.89±0.75 5.01±0.901） 2.33±0.801）2） 1.55±0.51 2.97±0.821）2） 5.89±1.10 24.30±2.921）2）MA 組（n =30） 3.36±1.251） 2.67±1.071） 4.95±1.111） 1.95±0.661） 1.38±0.401） 2.55±0.881） 5.75±1.231） 22.61±3.081）對照組（n =50） 3.98±1.19 3.18±0.96 5.57±1.22 2.71±0.92 1.75±0.72 3.43±0.93 6.36±1.89 26.98±3.55 F值 3.398 3.940 4.678 6.228 4.321 5.380 3.211 7.327 P值 0.036 0.021 0.011 0.003 0.015 0.006 0.043 0.000

表4 發(fā)作間期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較 （±s）

表4 發(fā)作間期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較 （±s）

注：?與對照組比較，P ＜0.05

組別 視空間與執(zhí)行功能 命名 注意力 語言 抽象 延遲回憶 定向 總分MOA組（n =76） 3.78±1.20 3.01±0.88 5.23±1.13 2.25±0.85? 1.56±0.58 3.13±0.88 6.11±1.23 25.07±3.38?MA組（n =30） 3.63±1.22 2.71±1.03? 5.01±1.06? 2.21±0.79? 1.45±0.42? 2.89±0.91? 6.06±1.37 23.96±3.67?對照組（n =50） 3.98±1.19 3.18±0.96 5.57±1.22 2.71±0.92 1.75±0.72 3.43±0.93 6.36±1.89 26.98±3.55 F值 1.703 3.170 3.462 4.146 3.315 4.002 1.231 6.110 P值 0.186 0.045 0.034 0.018 0.039 0.020 0.295 0.003

表5 MoA患者的CHIPS總分與MoCA各項目評分、總分的相關(guān)性分析

表6 MA患者的CHIPS總分與MoCA各項目評分、總分的相關(guān)性分析

3 討論

目前國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者的觀點均認(rèn)為偏頭痛與腦白質(zhì)病變的發(fā)生有關(guān)，前者是LA的危險因素，并且腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度與偏頭痛的發(fā)作時間、頻率及先兆類型等有關(guān)[8]，其具體機制尚未清楚，可能是由于偏頭痛發(fā)作時出現(xiàn)腦血管舒縮功能障礙，從而引起局部的腦血流灌注減少，導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血、缺氧[9]。本研究為更好地評估偏頭痛對LA的影響，在納入患者時排除高血壓、糖尿病、腦卒中史及有大量吸煙史和飲酒史等LA公認(rèn)的影響因素，結(jié)果表明，有先兆的偏頭痛患者更容易出現(xiàn)LA，這可能與其皮質(zhì)擴散性抑制（cortical spreading depression, CSD）有關(guān)[10]。CSD是一種在大腦皮層的神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞中的抑制性腦電活動，常呈波浪式擴散傳導(dǎo)，屬于較為常見的病理現(xiàn)象[11]，其特征是局部皮層功能受損、病變區(qū)域的神經(jīng)元腫脹、細(xì)胞外K+與谷氨酸濃度增加[12]，近年來發(fā)現(xiàn)CSD與先兆性偏頭痛、腦卒中、癲癇及顱腦外傷等疾病的預(yù)后密切相關(guān)[13]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)無論是MA還是MOA患者，其LA的好發(fā)部位均為基底節(jié)區(qū)、額葉，而幕下、顳葉較少出現(xiàn)腦白質(zhì)病變，這可能與深部腦白質(zhì)區(qū)域缺乏側(cè)支循環(huán)、容易受到缺血影響有關(guān)。本研究所有受試者均接受頭顱MRI檢查，采用CHIPS評分來評估LA的嚴(yán)重程度，其是建立在人腦膽堿能通路的免疫組織化學(xué)標(biāo)記與MRI的重疊分析基礎(chǔ)上的評分系統(tǒng)，在急性腦梗死[14]、2型糖尿病等[15]臨床研究中應(yīng)用較為廣泛，可較為準(zhǔn)確地評估腦白質(zhì)病變的程度，且膽堿能通路損傷在白質(zhì)病變所致血管性認(rèn)知功能障礙中起作用[16]。馬萬欣等[17]研究表明，CHIPS評分在輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment,MCI）中與認(rèn)知評分有關(guān)，其在MCI中對腦白質(zhì)損害的檢測與認(rèn)知評分的相關(guān)性方面更有優(yōu)勢。

目前，關(guān)于偏頭痛與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系仍無明確定論，多數(shù)研究支持偏頭痛患者存在認(rèn)知功能損害，尤其是在偏頭痛的發(fā)作期，其損害更嚴(yán)重，處理效率下降更顯著[18]，這可能與偏頭痛患者的海馬、扣帶回及杏仁核等邊緣系統(tǒng)基礎(chǔ)代謝率降低有關(guān)，而邊緣系統(tǒng)與認(rèn)知功能關(guān)系密切。既往也有研究認(rèn)為偏頭痛患者沒有認(rèn)知功能損害的現(xiàn)象[19]，菅鵬輝等[20]研究顯示女性偏頭痛患者的認(rèn)知水平與健康成人相比無下降，輕微的差異可能與受試者的激素水平變化、長期偏頭痛發(fā)作和腦血流量變化引起的腦損害有關(guān)。本研究采用MoCA量表來評價所有研究對象的認(rèn)知功能，該量表是在簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE）的基礎(chǔ)上修改而成，與MMSE比較，其更重視受試者的執(zhí)行功能和注意力，且校正文化程度帶來的偏倚，提高結(jié)果的可靠程度，在當(dāng)前認(rèn)知領(lǐng)域的研究中的應(yīng)用廣泛。方力群等[21]同樣采用MoCA評分來評估女性偏頭痛患者的認(rèn)知水平，發(fā)現(xiàn)其存在認(rèn)知功能損害，尤其女性MA患者的抽象能力方面影響顯著。本研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)作期，偏頭痛患者的認(rèn)知功能損害更加嚴(yán)重，尤其是MA，其發(fā)作期時MoCA所有項目的評分和總分均低于對照組，且語言、延遲回憶的評分及總分均低于MOA組，提示在發(fā)作期，MA的認(rèn)知功能損害較MOA更加嚴(yán)重，尤其是語言和延遲回憶2個方面。在發(fā)作間期，MA組的多個項目評分和總分均低于對照組，MOA組的語言評分及總分也低于對照組，提示在發(fā)作間期偏頭痛患者仍然存在認(rèn)知功能損害，但MA和MOA患者的認(rèn)知水平比較無差異。RIST等[22]認(rèn)為，偏頭痛可能是一種進展性的腦功能障礙，患者的病程越長，發(fā)作頻率越高，持續(xù)時間越長，程度越重，越容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，尤其是有先兆的偏頭痛。

多數(shù)學(xué)者支持偏頭痛的腦白質(zhì)病變與認(rèn)知水平兩者之間有密切聯(lián)系。GOMEZ等[23]認(rèn)為對偏頭痛，尤其是病程較長的患者而言，其腦白質(zhì)病變較為嚴(yán)重，影響大腦皮層的功能，破壞多個功能區(qū)的纖維終端，該因素最終導(dǎo)致認(rèn)知水平出現(xiàn)不同程度地降低，表現(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中及定向力受損等。胡君等[6]采用CHIPS、Mattis癡呆評定量表分別評估受試者的LA與認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)MA患者存在認(rèn)知功能障礙，且在發(fā)作期更加明顯，并與LA嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究Pearson分析結(jié)果表明，在發(fā)作期，無論是MOA還是MA患者的LA程度越重，認(rèn)知功能損害也越重。但在發(fā)作間期，除MA患者的CHIPS總分與MoCA語言評分呈負(fù)相關(guān)外，其他項目的評分和總分均無相關(guān)，MOA患者的CHIPS總分與MoCA全部項目評分、總分均無相關(guān)，提示在偏頭痛患者的發(fā)作間期，LA程度與認(rèn)知水平之間無相關(guān)。

綜上所述，偏頭痛患者出現(xiàn)LA和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增加，且MA患者較MOA患者的LA發(fā)生率更高。無論是MA還是MOA患者，其LA程度越重，發(fā)作期的認(rèn)知水平越低，但在發(fā)作間期兩者無相關(guān)。

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