顏敏超　曾惠　錢文斌

[摘要] 目的 研究血漿置換治療惡性漿細(xì)胞病的臨床療效。 方法 選取2011年3月～2017年9月間我院36例惡性漿細(xì)胞病并接受血漿置換治療的患者，分析置換前后血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白的變化以評價血漿置換的治療效果。 結(jié)果 惡性漿細(xì)胞病患者血漿置換前后，血漿IgM、IgG及IgA球蛋白水平分別為[（82.12±25.59）g/L] vs [（50.98±15.95）g/L]，[（76.36±13.55）g/L] vs [（45.36±11.88）g/L]，[（104.36±27.70）g/L] vs [（64.75±22.36）g/L] （P<0.05）；凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）分別為[（16.50±2.57）s] vs [（15.85±1.56）s]，[（51.61±8.66）s] vs [（45.90±8.26）s] （P<0.05），凝血功能較治療前明顯好轉(zhuǎn)；白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HB）及血鉀（K）置換前后無明顯變化（P>0.05）；血小板（PLT）置換前后分別為[（157.25±44.27）×109/L] vs [（127.93±37.10）×109/L]，下降有明顯差異（P<0.05）。 結(jié)論 血漿置換療法能迅速有效清除惡性漿細(xì)胞病中異常分泌的單克?。ㄍ吹模┟庖咔虻鞍?，能有效緩解臨床癥狀及并發(fā)癥。延緩疾病的發(fā)展，為疾病的基礎(chǔ)治療創(chuàng)造條件。

[關(guān)鍵詞] 惡性漿細(xì)胞病；單克隆免疫球蛋白；血漿置換；療效觀察

[中圖分類號] R733 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）09-0091-03

Evaluation on the efficacy of plasma replacement in the treatment of malignant plasma cell disease

YAN Minchao1 ZENG Hui1 QIAN Wenbin2 GUO Xiaojun1

1.Department of Hematology， Jiaxing First Peoples Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing 314000，China；2.Department of Hematology，the First Affiliated Hospital of Zhejiang University， Hangzhou 310003，China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of plasma replacement in the treatment of malignant plasma cell disease. Methods 36 patients with malignant plasma cell disease who underwent plasma replacement in our hospital from March 2011 to September 2017 were enrolled in this study. Changes of blood routine test， coagulation， electrolyte and immunoglobulin were analyzed before and after replacement， in order to evaluate the therapeutic effect of plasma replacement. Results The levels of plasma IgM， IgG and IgA before and after plasma replacement were[（82.12±25.59）g/L] vs [（50.98±15.95）g/L]， [（76.36±13.55）g/L] vs [（45.36±11.88）g/L]， [（104.36±27.70）g/L] vs [（64.75±22.36）g/L] respectively in the patients with malignant plasma cell disease（P<0.05）； prothrombin time（PT） and activated partial thromboplastin time（APTT） were [（16.50±2.57）s] vs [（15.85±1.56）s] and[（51.61±8.66）s] vs [（45.90±8.26）s] respectively（P<0.05）. Blood coagulation was significantly better than that before treatment； no significant changes were found in WBC， HB and K levels before and after replacement（P>0.05）； platelet（PLT） was [（157.25±44.27）×109/L] vs [（127.93±37.10）×109/L] before and after replacement， and the decrease was significantly different（P<0.05）. Conclusion Plasma replacement therapy can rapidly and effectively remove abnormally secreted monoclonal（homologous） immunoglobulins from malignant plasma cell disease and can effectively relieve clinical symptoms and complications， so as to delay the development of disease and create conditions for the basic treatment of the disease.

[Key words] Malignant plasma cell disease；Monoclonal immunoglobulin；Plasma replacement；Efficacy observation

血漿置換是通過離心作用，將患者的血漿及其中的異常物質(zhì)分離去除，保留其他有用的血液成分，同時補(bǔ)充健康人員的血漿，以達(dá)到治療疾病的目的。多發(fā)性骨髓瘤及華氏巨球蛋白血癥患者血漿中單克隆免疫球蛋白異常增多，可導(dǎo)致腎功能損害、高黏滯綜合征、出血傾向以及神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。藥物治療難以在短時間內(nèi)發(fā)揮作用，而通過血漿置換，能迅速降低初發(fā)患者血漿中的單克隆免疫球蛋白，而對于終末期患者，降低異常免疫球蛋白，能有效緩解臨床癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生，為下一步藥物治療提供條件[1]。從而提高患者生活質(zhì)量，延長生存時間。本文對我院行血漿置換治療的療效及安全性進(jìn)行評價分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3月～2017年9月我科對36例惡性漿細(xì)胞病患者進(jìn)行110次血漿置換術(shù)。其中男29 例，女7例，年齡49～80歲，其中多發(fā)性骨髓瘤10例，華氏巨球蛋白血癥26例，所有病例經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓活檢及其他相關(guān)實驗室檢查明確，診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。研究經(jīng)嘉興市第一醫(yī)院倫理委員會審批，36例患者均簽署知情同意書。

1.2 主要材料及設(shè)備

美國COBE Spectra血細(xì)胞分離機(jī)、專用一次性全密封血漿置換管道、血液保存液Ⅱ、新鮮冰凍血漿，0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖酸鈣針、地塞米松針等。

1.3 操作方法

患者簽署血漿置換知情同意書。血細(xì)胞分離機(jī)選擇TPE程序雙針模式，安裝一次性全密封血漿置換管道，置換時選擇肘正中靜脈或頸部深靜脈穿刺，輸入患者數(shù)據(jù)，輸入置換液容積，使用默認(rèn)循環(huán)流速開始，在患者能耐受的情況下，持續(xù)置換血量達(dá)到預(yù)設(shè)定值。操作中予心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測血壓，密切觀察患者生命體征及不良反應(yīng)。置換完畢拔除穿刺針，加壓按壓穿刺處，告知注意事項，卸載管路，關(guān)機(jī)。

1.4 檢測指標(biāo)

血漿置換前后檢測患者血常規(guī)（白細(xì)胞WBC、血紅蛋白HB、血小板PLT）、凝血譜（凝血酶原時間PT、活化部分凝血活酶時間APTT）、電解質(zhì)（血鉀），免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）。血常規(guī)采用西斯美康XE-2100血細(xì)胞分析儀檢測。凝血譜采用STAGO Compact全自動凝血分析儀檢測。血鉀采用羅氏Cobas 8000分析系統(tǒng)檢測，免疫球蛋白采用免疫比濁法檢測，試劑為Beckman Coulter免疫球蛋白試劑盒。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05無差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿置換前后免疫球蛋白比較

血漿分離后，異常免疫球蛋白均明顯下降（P<0.05），華氏巨球蛋白血癥患者，IgM置換前后分別為[（82.12±25.59）g/L] vs [（50.98±15.95）g/L]，多發(fā)性骨髓瘤患者中，IgG、IgA置換前后分別為[（76.36±13.55）g/L] vs [（45.36±11.88）g/L]，[（104.36±27.70）g/L] vs [（64.75±22.36）g/L]。見表1。

2.2 血漿置換前后凝血功能、血細(xì)胞、電解質(zhì)及不良反應(yīng)比較

36例患者進(jìn)行110例次血漿置換術(shù)，均順利完成。置換過程中7例次患者出現(xiàn)皮疹，予地塞米松針5 mg靜推后好轉(zhuǎn)。5例次患者出現(xiàn)手腳麻木，予葡萄糖酸鈣針10 mg靜推后好轉(zhuǎn)。凝血酶原時間（PT）置換前后分別為[（16.50±2.57）s] vs[（15.85±1.56）s]、活化部分凝血活酶時間（APTT）置換前后分別為[（51.61±8.66）s] vs[（45.90±8.26）s]，凝血功能較治療前明顯好轉(zhuǎn)（P<0.05）。白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HB）、血鉀（K）治療前后變化不明顯（P>0.05）。血小板（PLT）置換前后分別為[（157.25±44.27）×109/L] vs [（127.93±37.10）×109/L]，有一定程度下降（P<0.05）。無一例患者出現(xiàn)出血癥狀。見表2。

3 討論

惡性漿細(xì)胞病是血液科常見的惡性腫瘤，主要包括多發(fā)性骨髓瘤及華氏巨球蛋白血癥。兩者共同表現(xiàn)為血液中單克隆免疫球蛋白增高，并由于異常的免疫球蛋白及輕鏈，對全身多臟器造成損傷[3]。隨著環(huán)境因素的變化及人口的老齡化，惡性漿細(xì)胞病的發(fā)病率有升高趨勢，因此對于疾病的各種并發(fā)癥的防治，也越來越受到人們的關(guān)注。

多發(fā)性骨髓瘤患者中25%～50%患者可觀察到腎功能異常[4-5]，主要原因是血液中游離輕鏈對腎小管的破壞所造成[6]?；颊叩纳媛逝c腎功能衰竭的嚴(yán)重程度成反比[7-8]。腎功能衰竭也限制了一些化療藥物的使用[9]。因此通過血漿置換來迅速降低單克隆免疫球蛋白水平，能有效緩解臨床癥狀從而改善腎功能衰竭，成為一種有效地治療手段。在一項前瞻性研究中，血漿置換術(shù)不能影響非少尿腎功能衰竭的腎功能狀態(tài)，但有1/3重度少尿腎功能衰竭患者經(jīng)血漿置換后，腎功能獲得恢復(fù)[10]。另有報道，血漿置換后15例重度腎功能衰竭患者中有13例恢復(fù)[11]。一項薈萃分析結(jié)果表明[12]，血漿置換術(shù)用作化療輔助治療，對于透析依賴性多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能衰竭的治療有益。血漿置換治療多發(fā)性骨髓瘤晚期腎功能衰竭的作用仍然有爭議，但在多發(fā)性骨髓瘤誘發(fā)的腎功能衰竭中，應(yīng)盡全力糾正可逆性因素。雖然化療仍是最主要的治療手段，但我們需要強(qiáng)調(diào)治療的效果需要時間，而不可逆轉(zhuǎn)的腎損傷可能會迅速發(fā)生[1]，血漿置換仍有其顯著的作用。

惡性漿細(xì)胞病患者血中單克隆免疫球蛋白異常增多，這些球蛋白覆蓋在紅細(xì)胞表面，導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集。還可使血清黏滯度增加，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。從而造成頭暈、眼花、胸悶、視力障礙、肢體麻木、甚至意識障礙、昏迷等一系列癥狀，稱為高黏滯綜合征。高黏滯綜合征的發(fā)生與血中免疫球蛋白濃度及種類有關(guān)。各種免疫球蛋白中，IgM分子量大，最易引起高黏滯血癥。血漿置換術(shù)是最有效的去除異常免疫球蛋白的方法，緩解高黏滯綜合征[13，14]，是華氏巨球蛋白血癥、高黏滯綜合征、冷球蛋白血癥等的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也是治療多發(fā)性骨髓瘤，輕鏈沉積病和淀粉樣變性并發(fā)癥的重要手段[15]。華氏巨球蛋白血癥在使用利妥昔單抗治療時，有60%的患者出現(xiàn)燃瘤反應(yīng)，在之前行血漿置換降低IgM水平，可避免燃瘤反應(yīng)發(fā)生[16-18]。本研究結(jié)果顯示：一次血漿置換后免疫球蛋白平均下降接近40%，效果顯著。

在血漿置換過程中，未發(fā)生心律失常及顯著的血壓波動。置換過程中出現(xiàn)的手腳麻木，與血液保存液Ⅱ中枸櫞酸鈉結(jié)合血液中的鈣離子，導(dǎo)致血鈣下降有關(guān)[19]，一般予補(bǔ)鈣治療后癥狀消失。治療過程中皮疹為輸血反應(yīng)，一般較輕，予抗過敏治療后均可好轉(zhuǎn)。血小板下降可能與管路中機(jī)械性破壞及損耗有關(guān)，一般下降幅度較輕，無一例患者導(dǎo)致出血癥狀，血漿置換3 d后復(fù)查血常規(guī)血小板均能恢復(fù)至原先基礎(chǔ)水平。對于PT、ATPP延長的患者，因為補(bǔ)充了正常人群的血漿，故凝血功能較治療前明顯好轉(zhuǎn)。有報道，血漿置換對于高齡伴有心力衰竭的惡性漿細(xì)胞病患者亦安全有效[20]。因此血漿置換在惡性漿細(xì)胞病患者的治療過程中十分安全，無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，血漿置換療法能夠迅速有效清除惡性漿細(xì)胞病中異常分泌的單克?。ㄍ吹模┟庖咔虻鞍?，緩解由異常免疫球蛋白對機(jī)體產(chǎn)生的各種并發(fā)癥。改善機(jī)體的凝血功能，延緩疾病的發(fā)展，為疾病的基礎(chǔ)治療創(chuàng)造條件，在惡性漿細(xì)胞病的治療過程中，值得推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Tarek M El-Achkar，Asif A Sharfuddin，Jesus Dominguez. Approach to acute renal failure with multiple myeloma：Role of plasmapheresis[J].Therapeutic Apheresis and Dialysis，2005，9（5）：417-422.

[2] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].第3版.北京：科學(xué)出版社，2007：232-240.

[3] 張之堯，耿傳營，陳文明.具有臨床意義的單克隆免疫球蛋白病[J].臨床血液學(xué)雜志，2017，30（7）：510-513.

[4] Kyle RA，Gertz M A，Witzig TE，et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma[J]. Mayo Clinic Proceedings，2003，78（1）：21-33.

[5] Terpos E，Katodritou E，Tsiftsakis E，et al.Cystatin-C is an independent prognostic factor for survival in multiple myeloma and is reduced by bortezomib administration[J]. Haematologica，2009，94（3）：372-379 .

[6] Greipp PR，San MJ，Durie BG，et al. International staging system for multiple myeloma[J]. Journal of clinical oncology，2005，23（15）：3412-3420.

[7] Knudsen LM，Hjorth M，Hippe E.Nordic myeloma studyGroup. Renal failure in multiple myeloma：Reversibility and impact on the prognosis[J]. Eur J Haematol，2000，65（3）：175-181.

[8] Blade J，F(xiàn)ernandez-Llama P，Bosch F et al. Renal failure in multiple myeloma：Presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution[J]. Arch Intern Med，1998，158（17）：1889-1893.

[9] Montagut C，Bosch F，Villela L，et al.Aminoglycoside-associated severe renal failure in patients with multiple myeloma treated with thalidomide[J].Leuk Lymphoma，2004，45（8）：1711-1712.

[10] Johnson WJ，Kyle RA，Pineda AA，et al.Treatment of renal failure associated with multiple myeloma.Plasmapheresis，hemodialysis and chemotherapy[J].Arch Intern Med，1990，150（4）：863-869.

[11] Zucchelli P，Pasquali S，Cagnoli L，et al. Controlled plasma exchange trial in acute renal failure due to multiple myeloma[J].Kidney Int，1988，（33）：1175-1180.

[12] Xiaoyong Yu，Liangying Gan，Zhaohui Wang，et al. Chemotherapy with or without plasmapheresis in acute renal failure due to multiple myeloma a meta-analysis[J]. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2015，53（5）：391-397.

[13] 高菲，王佳，歐燾，等.多發(fā)性骨髓瘤伴高黏滯綜合征和腎功能損害患者行血漿置換術(shù)序貫化療臨床觀察[J].中國輸血雜志，2017，30（7）：708-710.

[14] 李駿，楊新宇，柴鐵，等.惡性漿細(xì)胞病高黏滯綜合征及治療性血漿置換的微循環(huán)學(xué)研究[J].臨床合理用藥，2010，3（1）：40-42.

[15] Siami GA，Siami FS.Plasmapheresis and paraproteinemia：Cryoprotein-induced diseases，monoclonal gammopathy，waldenstroms macroglobulinemia，hyperviscosity syndrome，multiple myeloma， light chain disease，and amyloidosis[J]. Ther Apher，1999，3（1）：8-19.

[16] Ghobrial IM，F(xiàn)onseca R，Greipp PR，et al.Initial immunoglobulin M'Flare'after rituximab therapy in patients diagnosed with Waldenstrom macroglobulinemia-An Eastern Cooperative Oncology Group Study[J]. Cancer，2004，101（11）：2593-2598.

[17] 余和平. 華氏巨球蛋白血癥的治療進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2015，36（12）：864-868.

[18] 王建寧，候艷秋，張柳波，等.預(yù)防性血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗序貫治療華氏巨球蛋白血癥[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（2）：416-419.

[19] 王大云，向聞明.維持性血液透析患者局部運用高濃度枸櫞酸鈉抗凝治療的療效及安全性[J].四川醫(yī)學(xué)，2012， 33（3）：496-498.

[20] 孫黎飛，許剛，明匯，等.血漿置換對高齡惡性漿細(xì)胞病患者內(nèi)環(huán)境改善和療效的影響[J].實用醫(yī)藥雜志，2011， 28（1）：5-7.

（收稿日期：2017-11-02）