劉方睿 余澤波

摘 要：肝病患者經(jīng)常因為自身凝血因子合成受阻，導(dǎo)致凝血功能失調(diào)，進而延長血漿凝血時間，增加出血風險，臨床上主要通過輸注冰凍血漿、冷沉淀及血小板等糾正其凝血功能障礙。然而，輸血時間及輸血成分的選擇目前尚未形成統(tǒng)一定論。若不及時輸血，則有面臨大出血的風險；而不合理輸血，勢必會浪費血液資源、增加通過血液制品傳播疾病的危害性。血栓彈力圖作為近幾年發(fā)展迅速的一種便捷、即時的評估全血凝血功能的檢測方法，通過觀察全血從形成血栓到血栓溶解全過程的動態(tài)變化，綜合有效地評估肝病患者凝血功能，并科學(xué)、合理地指導(dǎo)臨床用血。本文旨在針對TEG用于評估肝病患者凝血功能和指導(dǎo)個體化用血兩方面作一綜述，以期為臨床工作提供借鑒與參考。

關(guān)鍵詞：血栓彈力圖；肝?。荒δ?；輸血指導(dǎo)

中圖分類號：R457.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.08.014

文章編號：1006-1959（2018）08-0042-04

Evaluation of Blood Coagulation in Patients with Liver Disease by Thromboelastogram and Research Progress on Blood Transfusion

LIU Fang-rui，YU Ze-bo

（Department of Blood Transfusion，The First Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Patients with liver disease are often blocked by their own clotting factor synthesis，leading to coagulation dysfunction， thereby prolonging plasma clotting time and increasing the risk of bleeding.Clinically，coagulation dysfunction is mainly corrected by infusion of frozen plasma，cryoprecipitate，and platelets.However，the choice of blood transfusion time and blood transfusion components has not yet reached a consensus.If blood transfusions are not given in time，there is a risk of major bleeding； unreasonable blood transfusions are bound to waste blood resources and increase the danger of spreading diseases through blood products.The thrombo-elasticity chart has been rapidly developed in recent years as a convenient and timely method for the assessment of coagulation function in whole blood.By observing the dynamic changes in the whole process of blood formation from thrombosis to thrombolysis， comprehensively and effectively evaluate coagulation function in patients with liver disease.And scientifically and reasonably guide clinical blood use.This article aims to review the two aspects of TEG for assessing coagulation function in patients with liver disease and guiding individualized use of blood in order to provide reference for clinical work.

Key words：Thromboelastogram；Liver disease；Coagulation；Transfusion guidance

肝臟因其自身特殊的合成-降解促凝和抗凝物質(zhì)的功能，成為人體凝血系統(tǒng)中最重要的臟器。而肝病患者因為肝細胞的損害，致使凝血功能紊亂，臨床上不僅可能誘發(fā)出血，同時還可能導(dǎo)致血栓形成。傳統(tǒng)凝血功能檢查仍存在局限性，嚴重干擾了醫(yī)生對肝病患者的治療。而血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）的運用能夠有效評估肝病患者的凝血全貌，為臨床提供客觀、全面的數(shù)據(jù)。本綜述將從肝病患者的凝血特點入手，回顧TEG在肝病患者凝血功能評估和指導(dǎo)臨床用血方面進行闡釋。

1肝病患者的凝血特點

1.1肝病患者的凝血機制 肝臟主要通過合成大量凝血因子（除Ⅷ、Ⅸ因子外），清除血液中過多的抗凝物質(zhì)，從而維持人體內(nèi)凝血-抗凝功能的穩(wěn)態(tài)。對于肝病患者而言，由于肝細胞不同程度的損害，主要通過以下三個方面干擾人體內(nèi)凝血和抗凝系統(tǒng)的平衡：①蛋白質(zhì)的合成降低，使凝血因子（如Ⅱ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ）分泌不足，進而導(dǎo)致獲得性凝血功能紊亂；②相關(guān)維生素K依賴性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）前體無法獲取充足的維生素K，致使其無法活化形成有效的凝血因子，加重凝血功能障礙；③肝素酶的合成降低，誘導(dǎo)肝素失去活性，引發(fā)血液中類肝素等抗凝物質(zhì)蓄積，使得血液常處于低凝狀態(tài)。而當肝損害加重，出現(xiàn)脾亢或DIC時，則會從增加血小板消耗，纖溶功能紊亂等多方面破壞體內(nèi)凝血功能，增加患者出血風險。最終，上述因素均可引起傳統(tǒng)凝血功能檢查指標的延長[1，2]。

1.2肝病患者凝血功能障礙表現(xiàn) 肝臟是人體產(chǎn)生凝血因子最重要的臟器。肝硬化患者體內(nèi)不僅僅呈現(xiàn)出低濃度的凝血因子，而且抗凝物質(zhì)水平也明顯下降，致使病情處于穩(wěn)定狀態(tài)的肝病患者對出血及止血的動態(tài)平衡更加敏感。

既往研究認為，獲得性凝血功能紊亂誘發(fā)的出血是急、慢性肝病患者的常見并發(fā)癥。然而，全身血液高凝狀態(tài)同樣也會引發(fā)血栓形成。有學(xué)者表明[3]，對于肝病患者而言，出血往往歸咎于血小板合成障礙，凝血因子分泌減少以及纖溶亢進等；血栓形成則可能和抗凝蛋白C、S的合成表達降低有關(guān)。不過，這樣的解釋相對局限，沒有綜合地將整個凝血功能障礙發(fā)生發(fā)展的動態(tài)過程闡述清楚。肝病患者發(fā)生出血事件主要表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張破裂出血，但這并非凝血功能異常導(dǎo)致，而是門脈高壓引發(fā)食管-胃底血流動力學(xué)改變和血管畸形破裂出血。對于發(fā)生瘀斑、紫癜、口鼻出血、月經(jīng)過多，以及侵襲性操作導(dǎo)致的出血，可能與凝血功能障礙有關(guān)；若患者短期內(nèi)曾輸注大量血液制品，也應(yīng)考慮一過性CVP升高導(dǎo)致出血[4]。另外，肝病患者發(fā)生血栓事件時有報道。因此，研究者提出“凝血再平衡”的新觀點[5，6]，即臨床傳統(tǒng)凝血功能檢查提示患者血液低凝，但由于凝血及抗凝因子同等程度的降低，致使其凝血功能維持在相對平衡的狀態(tài)上。事實上，這種平衡關(guān)系十分脆弱，并不能預(yù)防出血發(fā)生和血栓形成。所以，我們需要更加充分的凝血信息來制定相應(yīng)的預(yù)防方案。

2血栓彈力圖（TEG）

早在1948年，德國人Harter發(fā)明了血栓彈力圖，隨后便廣泛應(yīng)用于臨床各個系統(tǒng)。與傳統(tǒng)凝血功能檢查不同的是，TEG不僅反映了血漿、全血細胞及血小板之間的相互作用，同時還記錄了血凝塊從形成-強化-穩(wěn)定-溶解的動態(tài)變化的全過程，具有采血量少、操作便捷、檢驗耗時短等優(yōu)點[7]。TEG檢測常用的5個指標分別是凝血反應(yīng)時間（R）、血凝形成時間（K）、血塊形成速率（α角）、最大振幅（MA）、纖溶指數(shù)（LY30）：①R：凝血開始至形成首個明顯血栓所需要的時間，一般在3～8 min，主要反映了參與凝血過程的所有相關(guān)凝血因子之間的相互作用；②K：從首個明顯血栓形成開始，至血凝塊振幅強度超過20 mm的時間，參考范圍為1～3 min，主要反映纖維蛋白原的作用；③α角：是指從R點作弧線的最大切線，并與水平線之間形成的夾角，反映從血栓形成血凝塊的速率，正常范圍在53°～72°；④MA：血栓的最大強度，主要反映血小板和纖維蛋白的功能，正常范圍50～70 mm；⑤LY30：MA確定30 min后血凝塊溶解程度，反映纖溶情況，正常范圍為0～8.0%[8]。

2.1血栓彈力圖對肝病患者凝血功能的評估 傳統(tǒng)的凝血功能檢查如PT和APTT可以檢測出肝病患者缺乏凝血因子，同時PT還可用于評估肝病的嚴重程度，判斷患者預(yù)后。但是其缺點也十分明顯：①由于檢測時將血小板及其他血細胞剔除，僅檢測血漿的凝血功能，無法全面重現(xiàn)肝病患者體內(nèi)真實的凝血情況；②PT和APTT反映的是體內(nèi)促凝血因子的凝血過程，但抗凝血相關(guān)因子及纖溶酶原等凝血-抗凝系統(tǒng)之間的相互作用更加重要。因此，TEG的運用可以為臨床醫(yī)生提供肝病患者從血液凝固到纖維蛋白形成的連續(xù)、全面的凝血功能數(shù)據(jù)，綜合地評估患者的凝血狀況。

陳冠伊[9]等通過對164例肝病患者行傳統(tǒng)凝血功能和TEG檢測對比分析，發(fā)現(xiàn)MA值和FIB（r=0.655，P<0.001）及MA值和PLT（r=0.629，P<0.001）相關(guān)性最高，但R值和APTT、PT（r=0.248，r=0.227）相關(guān)性不高，可能由于TEG是進行全血凝血檢測，而傳統(tǒng)凝血檢查剔除了血小板及其他血細胞對凝血功能的作用，故減弱了兩者的相關(guān)性。另外，該研究發(fā)現(xiàn)TEG檢測參數(shù)中的R值及K值與患者肝硬化的嚴重程度和CTP分級（Child-Turcotte-Pugh）呈正相關(guān)性，因為R值反映的是參與凝血過程的所有相關(guān)凝血因子之間的相互作用，當肝硬化程度加重，CTP分級加大，凝血因子進一步減少，R值也隨之延長。

曾艷麗[10]等通過TEG對107例不同程度肝硬化患者凝血功能進行分析評估發(fā)現(xiàn)，當肝硬化患者凝血功能達到新的低水平平衡狀態(tài)時，PT、APTT、TT及INR變化不能反映此狀態(tài)。而TEG檢測發(fā)現(xiàn)R值、K值、α角、MA值和LY30比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），更能驗證TEG在預(yù)測評估出血風險上較傳統(tǒng)凝血檢查更加敏感，并真實地反映出肝病患者體內(nèi)凝血狀況。

2.2血栓彈力圖在指導(dǎo)肝病患者臨床用血中的應(yīng)用 目前越來越多的肝病患者不需要通過輸注新鮮冰凍血漿（FFP）或者冷沉淀及血小板等糾正其凝血功能異常，甚至有報道顯示，即使類似于肝移植等重大手術(shù)，術(shù)前發(fā)現(xiàn)INR值升高，也可以不用輸注FFP等血液制品而成功完成手術(shù)。實際上，對于合并門靜脈高壓的患者，術(shù)前輸注大量血液制品，可能會因前負荷增加，門脈高壓嚴重而增加術(shù)中出血風險[11]。

綜上所述，傳統(tǒng)的凝血功能檢查并不能有效地指導(dǎo)臨床輸血工作開展，對比結(jié)合TEG的檢查結(jié)果，系統(tǒng)、全面、綜合地了解肝病患者的凝血情況，才能評判患者目前的凝血功能是否需要進行糾正。

Coppell等[12]通過比較肝素、低分子肝素、達那肝素處理后的血液標本的TEG參數(shù)，與凝血酶原時間、部分凝血酶原時間、抗激活的Ⅹ因子等進行比較，發(fā)現(xiàn)TEG較傳統(tǒng)凝血檢查更能準確反映肝病患者凝血全貌。提示傳統(tǒng)凝血功能檢查高估了肝硬化患者出血風險，增加了患者成分輸血概率和由此導(dǎo)致的風險。Barton[13]等進一步證實了這個觀點，他們發(fā)現(xiàn)對于肝臟部分切除患者，縱然PT-INR延值長，但TEG檢查表明患者凝血功能正常，可以避免血漿輸注及預(yù)防性抗凝等不必要措施。

黃茂娟[14]等，余悅嬌等[15]應(yīng)用TEG檢測臨床患者凝血及輸血情況發(fā)現(xiàn)：單純傳統(tǒng)凝血功能異常，可結(jié)合臨床評估是否需要輸注血液制品；而一旦TEG檢查異常，如R值延長時，則必須對癥的輸注FFP或凝血酶原復(fù)合物，以此來糾正因凝血因子活性不足導(dǎo)致的凝血功能障礙，而非輸注血小板或冷沉淀等其他血液制品。

Lesley De Pietri及Marcello Bianchini等[16]對60例行侵襲性手術(shù)治療肝硬化伴嚴重凝血功能障礙的患者進行隨機對照分析：在TEG組中，若TEG檢查結(jié)果R值>40 min，則輸注FFP降低出血風險，而當MA<30 mm時，則輸注血小板糾正其凝血功能障礙；對于標準治療SOC組則依據(jù)INR和血小板檢查結(jié)果輸注FFP或（和）PLT；最終觀察患者輸血情況及是否發(fā)生出血相關(guān)并發(fā)癥等。研究結(jié)果顯示，TEG組中僅有5例患者輸注血液制品（16.7% vs 100%，P<0.0001），其中無單純輸注FFP的患者（0 vs 16，P<0.0001），2例患者輸注血小板治療（2 vs 10，P=0.009），3例患者同時輸注FFP和血小板治療（3 vs 4，P>0.05），而最終僅有1例SOC組的患者發(fā)生出血事件。這更加證實了TEG的運用可以在避免出血事件發(fā)生的基礎(chǔ)上合理地指導(dǎo)臨床輸血治療，避免血液制品的浪費[17，18]。

然而TEG并不是在所有情況下均可替代傳統(tǒng)凝血實驗檢查。因為后者可對凝血過程中各功能因子直接定量，對于原發(fā)性凝血纖溶功能障礙的診斷、治療及相關(guān)科研工作仍具有至關(guān)重要的意義[19-21]。因此，合理地結(jié)合TEG與傳統(tǒng)凝血檢查，才能更好地指導(dǎo)臨床工作的開展。

3結(jié)語及展望

作為一種即時反映患者凝血功能的檢測手段，TEG從凝血、抗凝因子到血小板和纖溶物質(zhì)等具體成分進行分析，動態(tài)地展現(xiàn)了體內(nèi)凝血系統(tǒng)變化的全過程。相對傳統(tǒng)凝血檢查在評估肝病患者凝血功能上，TEG具有更全面、直觀、快速等優(yōu)點，并為需要臨床用血的患者提供更科學(xué)合理的輸血指導(dǎo)。但是目前TEG指導(dǎo)肝病用血的病例仍較少，今后臨床上仍需要大樣本量的隨機對照研究進行更深層次的對比研究，為臨床上TEG指導(dǎo)肝病患者合理用血提供更有力的證據(jù)。

參考文獻：

[1]閆震，葉峰山，張軍，等.肝病患者凝血四項的檢測分析[J].中國藥物與臨床，2016，16（4）：576-577.

[2]吳玉竹，胡秀學(xué)，駱海軍，等.不同類型肝炎凝血功能檢測的臨床意義[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（5）：628-629.

[3]李雷，李克，王慧芬.凝血系統(tǒng)異常與肝病研究進展[J].人民軍醫(yī)，2013（2）：221-222.

[4]Hughes MJ，Ventham NT，Harrison EM，et al.Central venous pressure and liver resection：a systematic review and meta-analysis[J].HPB，2015，17（10）：863-871.

[5]Lisman T，Stravitz RT.Rebalanced Hemostasis in Patients with Acute Liver Failure[J].Seminars in Thrombosis&Hemostasis;，2015，41（05）：468-473.

[6]彭穎，祁興順，郭曉鐘.《2016年意大利肝病學(xué)會和意大利醫(yī)學(xué)學(xué)會共識：肝硬化止血平衡》推薦意見[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（6）：1052-1053.

[7]王霞，王春艷.血栓彈力圖的應(yīng)用進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2017，33（6）：853-855.

[8]武紅霞，張俠.血栓彈力圖在凝血系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2015，25（3）：76-78.

[9]陳冠伊，歐陽錫林，吳靖輝，等.血栓彈力圖與常規(guī)凝血四項評價臨床患者凝血功能的對比研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2015，23（2）：546-551.

[10]曾艷麗，靳秀，高飛，等.血栓彈力圖評價不同程度肝硬化患者凝血功能價值[J].中華實用診斷與治療雜志，2016，30（3）：254-256.

[11]Wang B，He HK，Cheng B，et al.Effect of low central venous pressure on postoperative pulmonary complications in patients undergoing liver transplantation[J].Surgery Today，2013，43（7）：777-781.

[12]Coppell JA，Thalheimer U，Zambruni A，et al.The effects of unfractionated heparin，low molecular weight heparin and danaparoid on the thromboelastogram（TEG）：an in-vitro comparison of standard and heparinase-modified TEGs with conventional coagulation assays[J].Blood Coagulation&Fibrinolysis; An International Journal in Haemostasis&Thrombosis;，2006，17（2）：97-104.

[13]Barton JS，Riha GM，Differding JA，et al.Coagulopathy after a liver resection：is it over diagnosed and over treated[J].HPB，2013，15（11）：865-871.

[14]黃茂娟，莊偉煌.血栓彈力圖檢測指導(dǎo)臨床合理輸血探討[J].福建醫(yī)藥雜志，2015，37（3）：81-83.

[15]余悅嬌，許進明，張敏，等.血栓彈力圖檢測對指導(dǎo)臨床合理輸注血液成分作用的探討[J].臨床血液學(xué)雜志：輸血與檢驗，2014（2）：265-268.

[16]De Pietri L，Bianchini M，Montalti R，et al.Thrombelastography-guided blood product use before invasive procedures in cirrhosis with severe coagulopathy：A randomized，controlled trial[J].Hepatology，2016，63（2）：566.

[17]Pustavoitau A，Lesley M，Ariyo P，et al.Predictive Modeling of Massive Transfusion Requirements During Liver Transplantation and Its Potential to Reduce Utilization of Blood Bank Resources[J].Anesthesia&Analgesia;，2017，124（5）：1644.

[18]Einersen PM，Moore EE，Chapman MP，et al.Rapid thrombelastography thresholds for goal-directed resuscitation of patients at risk for massive transfusion[J].Journal of Trauma&Acute; Care Surgery，2017，82（1）：114.

[19]肖文琦，吳永健.血栓彈力圖法與比濁法在冠心病患者血小板功能檢測中的比較[J].中國循環(huán)雜志，2013，28（4）：318-320.

[20]陳兵，孟祥紅.后循環(huán)缺血致眩暈診斷中血栓彈力圖的應(yīng)用研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（13）：1549-1551.

[21]Wang CH，Cheng KW，Chen CL，et al.Should abnormal coagulation data found in thromboelastography be corrected during liver transplantation Experience of two cases[J].Acta Anaesthesiologica Taiwanica，2014，52（1）：43.

收稿日期：2018-3-20；修回日期：2018-3-23

編輯/楊倩