萬(wàn)齊根 占瑾瓊 楊遠(yuǎn)堅(jiān) 傅勇輝 熊建文 劉志鵬 閆琨 陳海波 涂亞婷魏波 ○☆

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)元存活、發(fā)育、分化所必需的蛋白質(zhì)分子，主要包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（neurotrophin3，NT-3）[1]。研究顯示，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)異常與精神分裂癥發(fā)病及臨床癥狀密切相關(guān)，患者血清BDNF及NGF水平低于對(duì)照，且其下降程度與認(rèn)知癥狀損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[2-3]。非典型抗精神病藥物阿立哌唑可上調(diào)精神分裂癥患者體內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，改善認(rèn)知功能損害[4]；但也有研究報(bào)道阿立哌唑?qū)GF及BDNF無(wú)明顯影響[5]。目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)阿立哌唑?qū)DNF、NGF及NT-3水平影響的研究并不多，阿立哌唑生物學(xué)機(jī)制尚不十分清楚。為此，本研究擬通過(guò)觀察阿立哌唑治療前后患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子變化與臨床癥狀的相關(guān)性，以探討其改善認(rèn)知損害的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以2014年8月至2016年12月在江西省精神病院住院的精神分裂癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類第10版》的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)分≥60分；③右利手；④漢族；⑤年齡18～45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神障礙；②伴有嚴(yán)重軀體疾?。虎塾袊?yán)重過(guò)敏史；④妊娠或哺乳期。研究初始共納入62例患者，由于阿立哌唑療效不佳需換藥或合并用藥、提前出院等原因，22例患者中途退出研究，共40例患者完成本研究。對(duì)照招募自江西省精神病院的職工。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)精神疾病史或家族史；②漢族；③右利手；④年齡18～45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入40名對(duì)照。

本研究獲江西省精神病院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物治療 入組患者經(jīng)過(guò)3～5天的藥物清洗期后，給予阿立哌唑口服治療，起始劑量為5 mg/d，根據(jù)個(gè)體耐受情況逐漸增加劑量 （每3～5天增加5 mg/d，分2次口服），每日最大劑量不超過(guò)30 mg/d，療程12周。研究結(jié)束時(shí)阿立哌唑平均治療劑量為（15.0±2.9）mg/d。

1.2.2 精神癥狀及認(rèn)知功能評(píng)估 采用PANSS量表評(píng)定患者精神癥狀，采用Stroop測(cè)驗(yàn)（Stroop color-word test,SCWT）、持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)（continuous performance test,CPT）、數(shù)字符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)（digit symbol coding subtest,DSCT）及連線測(cè)驗(yàn) A（trail making test A,TMTA）評(píng)估所有被試者認(rèn)知功能[6]。由2名接受過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的主治醫(yī)師對(duì)62例患者進(jìn)行評(píng)估，一致性檢驗(yàn)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient,ICC）大于 0.80。

1.2.3 血清BDNF、NGF及NT-3檢測(cè) 患者組于入組次日清晨及治療12周末，抽取肘靜脈血5 mL，靜置后分離上清液，置于-80℃冰箱保存待測(cè)。對(duì)照組在入組后次日清晨采用相同方法收集血清。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)檢測(cè)NGF、BDNF及NT-3濃度。試劑盒及配套試劑由武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司提供，所有檢測(cè)均由同一人使用同一批次試劑和同一儀器，并嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平、PANSS陽(yáng)性癥狀及一般病理、SCWT-單詞及色/詞、TMTA、CPT 得分呈正態(tài)分布，患者治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；PANSS總分、陰性癥狀及SCWT-顏色、DCST得分呈非正態(tài)分布，患者治療前后比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與認(rèn)知功能及臨床癥狀相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)或Spearman相關(guān)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)資料與臨床特征 患者組40例完成研究，男 22 例，女 18 例，年齡（30.03±8.02）歲，受教育年限 （12.50±4.29）年，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為（21.16±1.75）kg/m2；病程 1 個(gè)月至23年，中位數(shù)5.5年，四分位間距7.5年；發(fā)病次數(shù)1～7次，中位數(shù)3次，四分位間距3次。對(duì)照組納入 40 名，男女各 20 名，年齡（32.38±8.69）歲，受教育年限（13.18±4.56）年，BMI（21.02±1.66）kg/m2。患者組與對(duì)照組的性別、年齡、教育年限、BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 精神癥狀 患者組阿立哌唑治療12周后PANSS總分、陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分及一般病理分均低于治療前（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

2.3 認(rèn)知功能 治療前患者組SCWT-單詞 （t=-12.370，P＜0.001）、顏色（Z=-7.948，P＜0.001）和色詞得分（t=-6.683，P＜0.001），CPT 得分（t=-12.110，P＜0.001），DSCT 得 分 （Z=-16.328，P＜0.001） 及TMTA 時(shí)間（t=-6.827，P＜0.001）與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療前比較，治療后患者SCWT-單詞 （t=-10.106，P＜0.001）、 顏色 （Z=-5.230，P＜0.001）和色詞（t=-8.166，P＜0.001）、CPT（t=-7.134，P＜0.001）及 DSCT（Z=-5.446，P＜0.001）得分均提高，TMTA 時(shí)間縮短（t=7.161，P＜0.001）。 治療后患 者 SCWT-單詞 （t=-5.766，P＜0.001）、 顏色（Z=-3.568，P＜0.001）和色詞（t=-5.237，P＜0.001）、CPT （t=-9.706，P＜0.001）、DSCT （Z=-11.603，P＜0.001）及 TMTA（t=5.786，P＜0.001）得分與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表1 阿立哌唑治療前后患者組PANSS評(píng)分

表2 患者組治療前后及對(duì)照組認(rèn)知功能評(píng)分

表3 患者組與對(duì)照組血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子濃度（單位：pg/mL）

2.4 血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子濃度 與對(duì)照組相比，治療前患者 BDNF（t=-19.801，P＜0.001）、NGF（t=-7.458，P＜0.001）、NT-3（t=-7.019，P＜0.001）濃度均降低。治療后患者血清 BDNF（t=-10.632，P＜0.001）、NGF（t=-11.061，P＜0.001）、NT-3 （t=-7.514，P＜0.001）濃度均提高，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后BDNF （t=-9.887，P＜0.001）、NGF （t=-2.740，P=0.008）、NT-3 （t=-2.303，P=0.024） 濃度低于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

2.5 治療前神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與臨床癥狀及認(rèn)知功能的相關(guān)性 患者治療前BDNF、NGF、NT-3濃度與性別、年齡、受教育年限、BMI、發(fā)病次數(shù)及病程相關(guān)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。阿立哌唑劑量與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平、精神癥狀及認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前患者組BDNF與PANSS陰性癥狀分呈負(fù)相關(guān) （r=-0.362，P=0.022）；NGF與PANSS總分 （r=0.332，P=0.037）、 陽(yáng)性癥狀分（r=0.401，P=0.010） 存在相關(guān)；NT-3 與 SCWT-色詞得分（r=0.332，P=0.037）、陰性癥狀分（r=-0.376，P=0.017）關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 治療前后神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子變化與臨床癥狀和認(rèn)知功能變化相關(guān)性 患者組血清BDNF升幅與CPT 的增加值（r=0.469，P=0.002）及 PANSS 總分（r=0.371，P=0.018）、 陰 性 癥 狀 分 （r=0.345，P=0.029）和一般病理分（r=0.342，P=0.031）的下降值呈負(fù)相關(guān)；NGF升幅與PANSS總分 （r=0.437，P=0.005）、陽(yáng)性癥狀分（r=0.357，P=0.024）的下降值存在關(guān)聯(lián)；NT-3升幅與上述變量變化值相關(guān)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究顯示，精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損，血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平低于對(duì)照組；治療后精神癥狀及認(rèn)知功能改善，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平上調(diào)。這與既往研究結(jié)果一致[2,4]，提示精神分裂癥的發(fā)病可能與體內(nèi)BDNF、NGF、NT-3等表達(dá)異常相關(guān)。由于NGF、BDNF、NT-3可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，具有神經(jīng)保護(hù)作用，其水平下降可能導(dǎo)致神經(jīng)可塑性損傷，信息傳遞功能受損[7]。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑改善患者臨床癥狀及認(rèn)知功能損害程度與血清BDNF、NGF、NT-3水平變化具有相關(guān)性，提示阿立哌唑可能通過(guò)上調(diào)BDNF、NGF、NT-3水平而發(fā)揮療效。其機(jī)制可能是阿立哌唑激活神經(jīng)元存活信號(hào)傳導(dǎo)通路，提高神經(jīng)組織對(duì)BDNF、NGF、NT-3的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成能力，促進(jìn)受損神經(jīng)元修復(fù)[8]。其他研究也得到類似結(jié)果：阿立哌唑可抑制AD大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，上調(diào)BDNF及NGF表達(dá)，改善癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[9]；經(jīng)阿立哌唑治療后，精神分裂癥患者血清BDNF明顯提高[10]；ISHIMA等[11]亦發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能增強(qiáng)NGF誘導(dǎo)的神經(jīng)突觸生長(zhǎng)。這些結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明BDNF、NGF、NT-3可能參與精神分裂癥的病理生理過(guò)程，阿立哌唑極可能通過(guò)上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平而發(fā)揮治療作用。但治療后患者組認(rèn)知功能及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平仍低于對(duì)照組，與多數(shù)研究結(jié)論一致[10,12]，這可能是由于精神分裂癥患者存在嚴(yán)重腦損傷，也可能是治療時(shí)間不夠，疾病導(dǎo)致的腦損害尚未逆轉(zhuǎn)[13]。將來(lái)的研究需要通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或更長(zhǎng)時(shí)間的臨床治療來(lái)證實(shí)這些推測(cè)。在使用阿立哌唑治療過(guò)程中有少部分患者出現(xiàn)輕微的錐體外系反應(yīng)，使用鹽酸苯海索對(duì)癥處理后副反應(yīng)消失，未發(fā)現(xiàn)有心電圖、肝腎功能異常等嚴(yán)重藥物反應(yīng)，說(shuō)明阿立哌唑治療精神分裂癥的療效肯定，安全性高。

本研究亦存在一些不足：僅檢測(cè)外周血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，尚不清楚中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否也出現(xiàn)同樣變化；樣本量較少，研究結(jié)論代表性有限。下一步研究將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF、NGF、NT-3水平對(duì)精神分裂癥患者臨床癥狀和認(rèn)知功能的影響。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑通過(guò)上調(diào)血清BDNF、NGF、NT-3水平從而改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能及臨床癥狀，同時(shí)也為應(yīng)用上述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子血清濃度輔助判斷精神分裂癥患者臨床癥狀提供了一定科學(xué)依據(jù)。

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