葛曉燕 楊洪娜 賈國勇 王翠蘭○☆

201 0 年 IRANI等[1-2]首次發(fā)現(xiàn)抗 LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎，該病約占自身免疫性腦炎的30%左右[3]。臨床表現(xiàn)多樣，其中面-臂肌張力障礙（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）是抗 LGI1 抗體相關(guān)邊緣性腦炎的特異性癥狀，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動作，其發(fā)作時(shí)間短暫，一般僅數(shù)秒，發(fā)作頻繁者可達(dá)每日數(shù)十次，可伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、意識改變等。研究顯示約50%的患者表現(xiàn)為上述癥狀[4-7]。自2016年1月以來，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院確診了17例LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎，本研究詳細(xì)描述了該病的病程，以期提高對該病的認(rèn)識，盡早診斷、及時(shí)治療以改善預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年1月至2017年6月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院住院的腦炎待查患者。入組標(biāo)準(zhǔn)符合2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的診斷要點(diǎn)[8]：①急性或亞急性起病，進(jìn)行性加重；②臨床符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為FBDS；③腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘叱瘦p度淋巴細(xì)胞性炎癥；④頭顱MRI：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，或者無明顯異常；⑤腦電圖異常；⑥血清和（或）腦脊液抗LGI抗體陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除甲狀腺功能、肝腎功等異常引起的相關(guān)疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 對納入患者的血清和腦脊液送至北京協(xié)和醫(yī)院或濟(jì)南金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心進(jìn)行抗神經(jīng)元抗體檢測，包括NMDA-R-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAb-R-Ab。共確診17例。

1.2.2 一般資料收集 回顧性分析17例抗LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者的臨床及輔助檢查特點(diǎn)，不同治療方案的預(yù)后（見表1）。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 見表1，男13例，女 4例，年齡37～69歲，中位年齡61歲。發(fā)病到就診時(shí)間0～34周，中位就診時(shí)間1周。

14例表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)癥狀，3例僅表現(xiàn)為FBDS。邊緣系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。最常見的首發(fā)癥狀是FBDS（5例，29.4%），局灶性癲癇（5例，29.4%），強(qiáng)直-陣攣發(fā)作 （1例，5.9%）， 記憶障礙（4例，23.5%），頭痛（1例，5.9%），頭暈（1例，5.9%）。 從發(fā)病到病情最嚴(yán)重中位時(shí)間2.5周，在病情最嚴(yán)重時(shí)，13例（76%）mRS評分≥3分。

17例患者均有一種或多種形式的癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為FBDS或部分性發(fā)作或/和強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。3例患者僅有FBDS無認(rèn)知功能損害。FBDS 11例，持續(xù)時(shí)間多小于20 s，發(fā)生中位頻率60次/d。部分性發(fā)作10例，持續(xù)時(shí)間較FBDS長。全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作8例（47%），絕大部分患者僅有1次或2次全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，后者的出現(xiàn)多引起患者及醫(yī)生的重視，提高就診率及確診率。

表1 患者一般資料（n=17）

2.2 輔助檢查 見表1，17例患者均行腰穿檢查，腦脊液壓力在 80～220 mmH2O,中位數(shù)為 170 mmH2O。蛋白范圍在 0.14～0.88 g/L,中位數(shù)為0.36 g/L,8例（47%）蛋白輕度升高,余正常。細(xì)胞數(shù)（0～5）×106個(gè)/L，中位數(shù) 2×106個(gè)/L。

15例患者行顱腦MRI檢查，9例正常，2例伴有急性腦梗死，1例為左側(cè)尾狀核頭部高信號，考慮癲癇發(fā)作后信號改變。3例（20%）患者有雙側(cè)顳葉、海馬損傷。其中1例首次顱腦MRI示單側(cè)海馬病變，后累及雙側(cè)，1例除海馬外，也累及島葉。從發(fā)病到行第2次顱腦MRI的中位時(shí)間是6周（2.5～51周）。2例患者行 3次顱腦 MRI，其中 1例首次及第2次顱腦MRI均有海馬病變，發(fā)病6.5周時(shí)行第3次顱腦MRI示未見明顯異常。9例行2次及以上顱腦MRI檢查。

(3)施工期間對巖溶發(fā)育情況的動態(tài)調(diào)查；巖溶地基可變因素較多，采取信息化施工，動態(tài)設(shè)計(jì)處理，同時(shí)加強(qiáng)施工階段的工程地質(zhì)工作，以確保施工進(jìn)度及工程安全。

11例行視頻腦電圖，8例行普通腦電圖，4例行普通+視頻腦電圖，2例未行腦電圖檢查。7例(47%)有癲癇波（尖波、尖慢復(fù)合波）。1例FBDS發(fā)作繼發(fā)部分性發(fā)作，腦電圖可見大量低中高波幅慢波。

17例患者均行血清LGI1抗體檢測，16例陽性，1例陰性（腦脊液檢測陽性），陽性率94%，16例患者行 腦脊液LGI1抗體檢測，14例陽性，陽性率88%。

2.3 治療 確診后所有患者均給予免疫治療，發(fā)病到開始免疫治療的中位時(shí)間是6周（2～57周），17例患者均給予激素治療 (靜脈甲強(qiáng)龍沖擊+口服n=14，口服n=3），其中14例聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白，3例患者僅給予激素治療。所有患者一線治療均有效，開始給予免疫治療到癥狀開始改善的中位時(shí)間是 3.5 d（1 d～14 d），41%的患者癲癇發(fā)作頻率下降或59%的患者癲癇發(fā)作頻率下降同時(shí)伴有認(rèn)知功能提高標(biāo)志著癥狀改善。

3例僅給予抗癲癇藥物癲癇發(fā)作頻率已下降（表現(xiàn)為FBDS的患者），2例患者給予免疫治療合并抗癲癇藥物后癲癇發(fā)作頻率下降不明顯，更換抗癲癇藥物后發(fā)作頻率明顯下降。3例患者確診前已給予免疫治療，1例患者因僅表現(xiàn)為FBDS發(fā)作，單用抗癲癇藥物無效4.5周后開始免疫治療，1例患者確診4周后開始免疫治療。

2.4 預(yù)后 隨訪超過1年的患者12例，中位隨訪時(shí)間是16.6個(gè)月 （13.2～31.7個(gè)月）。在最后的半年里，92%預(yù)后好（mRS評分：0～2分）。 1例（1%）由于復(fù)發(fā)恢復(fù)差，mRS評分4分。

隨訪的12例患者，從癥狀開始改善到最大程度的恢復(fù)中位時(shí)間是13.3周（2～40.4周），癲癇發(fā)作恢復(fù)早。最終隨訪結(jié)果，5例（42%）患者仍應(yīng)用抗癲癇藥物，2例（17%）患者仍有癲癇發(fā)作，（其中1例自行停用口服強(qiáng)的松、抗癲癇藥物2個(gè)月后出現(xiàn)癲癇發(fā)作）。據(jù)患方敘述，殘余癥狀主要表現(xiàn)為記憶缺失（患者缺少診療記憶）、淡漠、看電視易打盹?；颊邚某霈F(xiàn)癥狀到最大程度的改善中位時(shí)間是 22.5周（5～78周）。

3 討論

抗LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎以往認(rèn)為抗電壓門控鉀離子通道（voltage-gated potassium channels,VGKC）抗體現(xiàn)已證實(shí)是針對VGKC兩種相關(guān)蛋白，LGI1與CASPR2的自身抗體。LGI1主要表達(dá)于海馬和顳葉皮層，為突觸前膜分泌的糖蛋白，通過控制突觸前的鉀通道及突觸后的氨基羥甲基惡唑丙酸受體AMPAR進(jìn)而影響突觸的傳遞[9]。敲除LGI蛋白基因可引起常染色體顯性遺傳性顳葉癲癇[10-11]。

本研究報(bào)道了17例抗LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者，仔細(xì)觀察患者的臨床病程和癲癇發(fā)作，研究發(fā)現(xiàn)免疫治療對癲癇發(fā)作效果好，長期的隨訪提示免疫治療對認(rèn)知功能的改善也較敏感。最近兩項(xiàng)獨(dú)立研究發(fā)現(xiàn)，90%的不伴發(fā)腫瘤的抗LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者有HLA-DR7表達(dá)[12-13]，上述均支持抗LGI抗體相關(guān)邊緣性腦炎符合自身免疫假說。

有效識別癲癇發(fā)作有助于該病的早期診斷。文獻(xiàn)報(bào)道約 47%的患者表現(xiàn)為FBDS，40%～71%的患者表現(xiàn)為其他癥狀[14-15]。識別這種持續(xù)時(shí)間比較短的癲癇發(fā)作可能比較困難，因?yàn)槟X電圖一般無癲癇波，既往也有報(bào)道[5]。本研究約65%的患者表現(xiàn)為FBDS，其中5例為首發(fā)癥狀，59%的患者表現(xiàn)為部分性發(fā)作，其中5例為首發(fā)癥狀。5例患者視頻腦電記錄到FBDS發(fā)作，1例FBDS繼發(fā)部分性發(fā)作，但均未記錄到癲癇波，F(xiàn)BDS和部分性發(fā)作時(shí)不易被接診醫(yī)師識別。因此對于反復(fù)發(fā)作的，如“觸電感”、“口角抽動、肢體陣攣”等均應(yīng)給予特別關(guān)注。強(qiáng)直-陣攣發(fā)作易被識別，但常發(fā)生在疾病的中后期。

95%的患者有認(rèn)知功能障礙[16]。認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為急性或亞急性起病的記憶和定向障礙。記憶障礙主要為近記憶力障礙[17]，本研究14例（82%）有認(rèn)知功能障礙，10例（59%）表現(xiàn)為近記憶障礙,5例（29%）有空間定向障礙。10例患者癲癇發(fā)作早于認(rèn)知功能障礙，與往報(bào)道相符[7]。MALTER等[18]認(rèn)為，給予免疫治療前認(rèn)知障礙的水平與疾病進(jìn)程有關(guān)，免疫治療后認(rèn)知障礙的恢復(fù)較癲癇恢復(fù)慢。

15例行顱腦MRI檢查，3例示雙顳葉內(nèi)側(cè)（海馬、鉤回區(qū)）高信號，其中2例未復(fù)查顱腦MRI，1例發(fā)病時(shí)行顱腦MRI即顯示雙側(cè)海馬區(qū)T2、FLAIR高信號，免疫治療后隨訪中發(fā)現(xiàn)高信號消失。20%的患者示海馬病變，較既往報(bào)道低[14]，顱腦MRI能直觀顯示病變部位，對明確診斷及判斷患者療效均有重要意義，應(yīng)盡早行此檢查。

腦脊液檢查結(jié)果無明顯異常。腫瘤篩查0-11%有陽性發(fā)現(xiàn)[1,14,18]。本研究結(jié)果和既往報(bào)道相符，影像學(xué)無陽性發(fā)現(xiàn)，需進(jìn)一步隨訪觀察。

17例患者治療有效，其中14例給予抗癲癇藥物，3例僅給予抗癲癇藥物癲癇發(fā)作頻率已下降（表現(xiàn)為FBDS的患者），后聯(lián)合激素或（和）丙球后癲癇發(fā)作得到控制。2例患者給予免疫治療合并抗癲癇藥物后癲癇發(fā)作頻率下降不明顯，改用抗癲癇藥物后癥狀緩解。提示不同患者對抗癲癇藥物敏感性不同，患者癲癇發(fā)作，特別是FBDS合并其他類型癲癇，在免疫治療的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用抗癲癇藥物對患者有益。

文獻(xiàn)[2,15,18]報(bào)道抗LGI1抗體復(fù)發(fā)率為0～18%。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，4例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為33%，與抗NMDAR抗體腦炎[19-20]和抗AMBAP腦炎[21]的報(bào)道相符。1例患者隨訪13月，激素減量時(shí)癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)，受涼發(fā)熱后癲癇發(fā)作較前頻繁，并出現(xiàn)幻覺等癥狀，該患者復(fù)發(fā)后再次給予激素沖擊并加用硫唑嘌呤，隨訪結(jié)束偶有睡眠肢體抖動。提示免疫治療應(yīng)持續(xù)時(shí)間長，緩慢減量，復(fù)發(fā)后再次給予免疫治療仍有效。

文獻(xiàn)報(bào)道[7]抗LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎的年發(fā)病率為0.83/百萬，臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎：精神行為異常、癲癇發(fā)作和近記憶障礙，可合并低鈉血癥等，神經(jīng)影像學(xué)常提示顳葉內(nèi)側(cè)受累。正確識別早發(fā)癲癇發(fā)作有助于臨床診斷，血清和/或腦脊液LGI1抗體陽性為確診主要依據(jù)。該病免疫治療有效，總體預(yù)后良好，部分患者有遺留近記憶力障礙可能，本研究提示該病復(fù)發(fā)率較高，長期隨訪有臨床意義。

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