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震顫性麻痹(Parkinson’s disease，PD) 是臨床上較為常見的一類神經系統退行性變疾病，以老年病人多見，平均發(fā)病年齡為60歲。我國65歲以上人群PD的患病率為1.7%。其主要的病理改變是中腦黑質多巴胺(dopamine，DA)能神經元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。但目前其確切病因仍不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、年齡老化、氧化應激等有關，治療以藥物控制癥狀、減緩疾病進展為主要原則。

雷沙吉蘭是由Lundbeck和Teva兩家制藥公司共同開發(fā)的第二代單胺氧化酶抑制劑類抗震顫性麻痹藥物，該藥物能阻滯神經遞質多巴胺的分解，對緩解震顫性麻痹病人臨床癥狀有一定療效[1]。雷沙吉蘭的代謝產物是一種無活性的非苯丙胺物質，副作用小，并有證據證明這類藥物有一定的神經保護作用[2]。但由于雷沙吉蘭為二代單胺氧化酶抑制劑類抗震顫性麻痹藥物，且上市時間較短相關研究不多，尤其是關于該藥物治療震顫性麻痹的前瞻性臨床隨機對照研究數量有限，且各研究結果間存在一定的差異。本研究采用循證醫(yī)學的方法，探討第二代單胺氧化酶抑制劑類抗PD藥物雷沙吉蘭治療震顫性麻痹的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 通過計算機檢索英文數據庫Medline、EMBASE和中文數據庫中國知網(CNKI)、萬方，收集關于雷沙吉蘭治療PD的臨床隨機對照研究。檢索語種為英語和漢語。檢索方法分為目標疾病和干預措施分別進行檢索。英文數據庫以自由詞“rasagiline” 和 “Parkinson’s disease”進行檢索；中文數據庫采用關鍵詞“雷沙吉蘭”“帕金森”分別檢索CNKI和萬方中文數據庫，逐步篩選并納入所有符合要求的文獻。納入標準：①研究類型，納入的研究設計應為前瞻性隨機臨床對照試驗，無論是否采用盲法；②納入病人，納入研究對象為臨床表型上明確診的PD病人；③干預措施，試驗組應用雷沙吉蘭進行治療，對照組采用安慰劑進行治療；④結果數據，納入原始文獻提供試驗組和對照組病人治療前后震顫性麻痹綜合評分(UPDRS)分值。

排除標準：①研究類型，研究設計為回顧性分析、個案報道、綜述等非前瞻性隨機臨床對照研究；②病人，文獻中PD病人診斷不明確； ③干預措施，采用非雷沙吉蘭等其他藥物治療； ④結果，原文無法提供有效數據；⑤重復發(fā)表文獻或重復使用的數據。

1.2 資料提取級質量評價 提取納入文獻的作者、文章題目、期刊名稱、發(fā)表日期、療程，試驗組與對照組病人具體治療方案以及兩組治療前后UPDRS評分。納入研究文獻的質量按照Cochrane手冊提供的臨床隨機對照試驗質量評價標準對每1篇入選文獻的質量進行量化評價。對于Cochrane手冊中的隨機化、隱蔽分組、盲法、選擇性結果報道及其他偏倚等指標進行評價。對于每1條標準，如果入選文獻中明確滿足則為“Yes”；含糊不清則為“Unclear”；如果某條標準未提及則為“No”。對每1篇文獻的質量評價采取雙人平行評價的方法。

1.3 統計學處理 采用Review Manager 5.0統計軟件完成。以雷沙吉蘭組和安慰劑組治療前后UPDRS差值的標準化均方差(SMD)為效應指標進行合并分析，采用Meta回歸法分析納入研究的臨床異質性來源，Begger漏斗圖的對稱性及線性回歸評估發(fā)表偏倚。雙側P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 檢索相關中英文數據庫，最初檢索到289篇相關文獻，閱讀題目和摘要排除251篇文獻，閱讀全文排除34篇文獻，最終根據納入與排除標準入選4篇前瞻性隨機臨床對照試驗。其中3篇文獻為英文文獻，1篇為中文文獻，雷沙吉蘭用量為1 mg/d和2 mg/d兩個劑量，療程10周～36周，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入Meta分析文獻的基本特征

2.2 臨床療效分析 以雷沙吉蘭組和安慰劑治療前后帕金森病綜合評分差值的標準化均方差為效應指標進行異質性檢驗(I2=84.0%)，存在統計學異質性，應用隨機效應模型分析數據。結果顯示與安慰劑比較，雷沙吉蘭可顯著降低PD病人UPDRS評分(P<0.05)；亞組分析顯示1 mg/d雷沙吉蘭口服較安慰劑組可使病人治療后UPDRS平均下降2.14分(P<0.05)，2 mg/d雷沙吉蘭口服可使病人UPDRS評分下降3.21分(P<0.05)。詳見圖2。

圖2 雷沙吉蘭治療帕金森臨床隨機臨床對照研究臨床療效的Meta的森林圖

2.3 安全性分析 3項研究報道了藥物相關不良反應及其評分，雷沙吉蘭組藥物不良反應(TESS)評分為(3.24±0.51)分，安慰劑組不良反應TESS評分為(3.01±0.78)分，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示與安慰劑相比，雷沙吉蘭并不顯著增加病人的不良反應。

3 討 論

震顫性麻痹是臨床上較為常見的一類神經變性疾病，其主要臨床特征為運動遲緩為主的一組臨床癥候群，主要表現為靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)等[7]。目前對PD的臨床癥狀及特征已有描述，但其確切病因及發(fā)病機制至今仍不完全明確[8]。研究認為PD發(fā)病與病人黑質紋狀體變性、腦內多巴胺含量顯著減少有關[9]。PD主要的病理改變是選擇性中腦黑質紋狀體的多巴胺能神經元變性、大量喪失并殘存的神經元中出現特征性嗜酸性包涵體[7]。因此，多巴胺合成和代謝途徑中的關建酶有望成為治療PD的藥物靶點[10]。單胺氧化酶(MAO)抑制劑可增強DA活性，增加腦黑質紋狀體DA濃度達到治療PD的目的[1]。

雷沙吉蘭是由Lundbeck和Teva兩家制藥公司共同開發(fā)的第二代單胺氧化酶抑制劑類抗PD藥物，該藥物能阻滯神經遞質多巴胺的分解，對緩解PD病人臨床癥狀有一定療效[11]。Olanow等[4]開展一項大規(guī)模多中心的前瞻性臨床隨機對照研究，探討雷沙吉蘭治療帕金森的臨床療效，并將該研究結果于2009年在線發(fā)表在《新英格蘭》雜志上[4]。在這項前瞻性臨床研究中共入組了來自14個國家129家醫(yī)療中心的1 176例PD病人，研究結果顯示1 mg/d和2 mg/d雷沙吉蘭口服每日較安慰劑組均可顯著降低PD病人的UPDRS評分，雷沙吉蘭治療PD療效確切。然而，來自Stern等[5]的另一項前瞻性隨機臨床對照研究顯示，2 mg/d雷沙吉蘭組病人與安慰劑組比較并未顯著降低PD病人UPDRS評分。由于入組病人例數、病情嚴重程度及服藥時間和劑量的不同，雷沙吉蘭治療PD的臨床療效在不同研究中產生了差異。Meta分析依據合并P值的思想對不同研究結果進行合并，彌補了單一研究中研究對象較少的缺點，同時可采用統計學方法對不同研究中的異質性進行調整，使統計效能更大，結果更為可靠。

本研究采用Meta分析方法，探討雷沙吉蘭治療PD的臨床療。研究中檢索了中英文數據庫并最終納入4篇前瞻性臨床隨機對照研究。Meta分析結果顯示，與安慰劑比較，雷沙吉蘭可顯著降低PD病人UPDRS評分；亞組分析顯示1 mg/d雷沙吉蘭口服較安慰劑組可使病人治療后UPDRS平均下降2.14分，2 mg/d雷沙吉蘭口服可使病人UPDRS評分下降3.21分(P<0.05)。Meta分析結果說明，與安慰劑比較，雷沙吉蘭口服1 mg/d或2 mg/d可顯著降低PD病人UPDRS評分，明顯緩解PD病人臨床癥狀。研究結果與Olanow等[4]2009年在線發(fā)表于《新英格蘭》雜志上的結果一致。

本次Meta分析納入的4項臨床對照研究中，各研究應用雷沙吉蘭治療PD的時間為10周～36周，治療周期的差異可能是本Meta分析臨床異質性的一個重要來源。因此，以UPDRS評分的標準化均方差為應變量，以治療周期(周)為自變量進行Meta回歸分析，結果提示治療時間不是影響UPDRS的臨床因素。不同的用藥時間對Meta分析結果影響較小。

本次Meta分析納入4篇質量較高的臨床前瞻性隨機對照研究，對雷沙吉蘭治療PD的臨床療效進行了評估，結果提示與安慰劑比較，雷沙吉蘭口服1 mg/d或2 mg/d可顯著降低PD病人UPDRS評分，明顯緩解PD病人臨床癥狀。

但本次Meta分析納入的原始研究數量較少，統計效能相對較低，因而結果可能存在一定的偏倚。在有條件的情況下，應進一步開展大規(guī)模雷沙吉蘭治療PD的前瞻性多中心臨床隨機對照研究，明確其臨床療效及安全性。對于雷沙吉蘭治療PD臨床療效有必要進行進一步的臨床及基礎研究，為治療PD提供更多更為可靠的臨床及藥理學證據。

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