急性腦出血是臨床上常見(jiàn)的腦科疾病，發(fā)病急，且發(fā)病率及死亡率均較高[1]。該病發(fā)病前無(wú)特殊征兆，部分病人可出現(xiàn)劇烈頭痛、嘔吐、血壓升高，出血后可出現(xiàn)神經(jīng)元受損，病人的意識(shí)和肢體、神經(jīng)均會(huì)出現(xiàn)障礙[2]?；A(chǔ)研究表明，該病的發(fā)生主要是由于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂而造成的出血，但飲食習(xí)慣、吸煙、血管老化、高血壓、糖尿病等也是其致病因素[3]。由于其病情嚴(yán)重，發(fā)病較為迅速，對(duì)病人的身心及生命造成了嚴(yán)重威脅，因此，尋找治療藥物、降低病死率是臨床上一直研究的重要課題[4]。臨床上常規(guī)治療方法較為簡(jiǎn)單，主要是采取控制血壓等對(duì)癥治療，但其治療時(shí)間較長(zhǎng)，病人恢復(fù)時(shí)間較慢。鹽酸甲氯芬酯是一種腦細(xì)胞保護(hù)劑，作用于病人的大腦皮質(zhì)，能夠促進(jìn)腦細(xì)胞功能活化。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)在該病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[5]。本研究旨在探討鹽酸甲氯芬酯治療急性腦出血病人的臨床療效及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院接診的80例急性腦出血病人，均符合急性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：同意并配合治療；心、肝、肺、腎功能正常；發(fā)病在48 h內(nèi)；符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦梗死、腫瘤性器質(zhì)性病變；患有其他惡性疾病；妊娠期及哺乳期；患有精神疾病。將入選病例按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，觀察組40例，男24例，女16例；年齡34歲～70歲(50.86歲±3.01歲)；發(fā)病時(shí)間1 h～40 h(17.29 h±3.02 h)；丘腦出血12例，基底節(jié)出血19例，腦葉出血13例，小腦出血6例。對(duì)照組40例，男25例，女15例；年齡34歲～69歲；發(fā)病時(shí)間1 h～40 h(17.58 h±3.10 h)；丘腦出血13例，基底節(jié)出血18例，腦葉出血14例，小腦出血5例。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組病人臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行對(duì)比分析。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)對(duì)癥治療，包括控制血壓，根據(jù)出血量進(jìn)行脫水劑，給予腦細(xì)胞活化劑。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用鹽酸甲氯芬酯(規(guī)格：0.25 g；湖南一格制藥有限公司；批號(hào)：20140219)治療，每次250 mg+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈輸注，連用14 d。兩組治療4周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS) 評(píng)估病人入院時(shí)及治療14 d時(shí)的手肌力、上肢肌力、下肢肌力、步行能力、面肌、水平凝視功能、意識(shí)、言語(yǔ)8個(gè)方面，分值為0分～45分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能缺損程度越重。

1.3.2 格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS) 評(píng)分3分～15分，得分越高表示病人意識(shí)狀態(tài)越好。

1.3.3 日常生活能力(ADL)評(píng)分 ADL評(píng)分：>61分為輕度損害；41分～60分為中度損害；≤40分為重度損害，總分100分。

1.3.4 指標(biāo)檢測(cè) 空腹采取病人3 mL外周靜脈血，20 min后離心分離血清，放置于-20℃保存等待檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒操作。采用ELISA法測(cè)定NSE、IL-6，試劑盒均為海南利能康泰制藥有限公司；采用免疫透射比濁法測(cè)定hs-CRP，試劑盒為廣東聯(lián)康藥業(yè)有限公司。

1.3.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)神經(jīng)功能缺損評(píng)分以及病人日常生活能力來(lái)進(jìn)行評(píng)定。痊愈：NIHSS減少91%，ADL 0級(jí)；顯效：NIHSS減少45%～90%，ADL1級(jí)～3級(jí)[7]；有效：NIHSS減少18%～45%；無(wú)效：NIHSS減少小于18%。

1.3.6 不良反應(yīng) 對(duì)病人心電圖、肝腎功能、血尿常規(guī)等進(jìn)行定期檢測(cè)，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)用SPSS18.0軟件包進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效情況 觀察組總有效率為95.00%，對(duì)照組總有效率為75.00%，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效情況比較 例(%)

2.2 兩組治療前后NIHSS、GCS評(píng)分比較 治療前，兩組病人NIHSS、GCS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組病人NIHSS評(píng)分均顯著降低，GCS評(píng)分均顯著升高(P<0.05)，且觀察組改善程度更顯著(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后hs-CRP、NSE、IL-6水平比較 治療前，兩組hs-CRP、NSE、IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組病人hs-CRP、NSE、IL-6水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組降低程度更顯著(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后NIHSS、GCS評(píng)分比較(±s) 分

表3 兩組治療前后hs-CRP、NSE、IL-6水平比較(±s)

2.4 兩組治療前后腦血腫量、ADL評(píng)分比較 治療前，兩組腦血腫量、ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組腦血腫量、顯著降低(P<0.05)，兩組ADL評(píng)分顯著升高(P<0.05)，且觀察組改善程度更顯著(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后腦血腫量、ADL評(píng)分比較(±s)

3 討 論

腦出血的病理基礎(chǔ)為顱內(nèi)血管破裂形成血腫，對(duì)病人的周?chē)窠?jīng)組織造成壓迫從而導(dǎo)致循環(huán)障礙，使顱內(nèi)壓升高，神經(jīng)組織水腫及處于缺氧狀態(tài)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致神經(jīng)組織壞死[8-9]。病人腦出血后，腦部處于缺血缺氧狀態(tài)，其會(huì)加劇自由基反應(yīng)，使病灶部位的大量腦細(xì)胞出現(xiàn)過(guò)氧化反應(yīng)[10]。即病發(fā)后神經(jīng)系統(tǒng)功能會(huì)持續(xù)下降，需要及時(shí)采取相應(yīng)對(duì)癥治療，來(lái)達(dá)到保護(hù)病人腦組織以及神經(jīng)功能的目的。Zhai等[11]研究證實(shí)，發(fā)病人群多為中老年，隨著社會(huì)老齡化的到來(lái)，該病的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)。臨床上常規(guī)對(duì)癥治療較簡(jiǎn)單，僅給予病人進(jìn)行血壓控制及脫水劑等治療，達(dá)不到滿(mǎn)意的療效[12]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，于基礎(chǔ)治療上加用鹽酸甲氯芬酯治療可明顯提高療效，更有利于疾病的控制[13]。

鹽酸甲氯芬酯是1957年由法國(guó)科研中心Thuillier教授研究人工合成，并在臨床上運(yùn)用[14]，其能夠減少蛋白質(zhì)的交聯(lián)，且具有清除羥自由基的作用，通過(guò)消除對(duì)細(xì)胞的損害，改善惡性循環(huán)以及減輕病人腦缺血、水腫的狀態(tài)，來(lái)達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞的功能[15]。國(guó)內(nèi)外研究表明，目前雖無(wú)有效的方法治療由腦出血引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷、壞死，但可采取有效的應(yīng)急措施拯救病人的腦部缺血半暗帶，緩解病情的發(fā)展，提高預(yù)后改善[16-17]。本研究采用鹽酸甲氯芬酯治療后病人ADL評(píng)分及總有效率顯著高于采用常規(guī)治療的病人，腦血腫量治療后顯著低于常規(guī)治療的病人，說(shuō)明鹽酸甲氯芬酯能夠減輕氧自由基對(duì)腦部組織的損害，降低顱內(nèi)壓，緩解臨床癥狀，調(diào)節(jié)腦細(xì)胞能量代謝，改善認(rèn)知功能，提高療效[18]。治療前所有病人神經(jīng)功能均出現(xiàn)不同程度的缺損，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后均顯著低于治療前，且采用鹽酸甲氯芬酯治療的病人NIHSS評(píng)分顯著低于采用常規(guī)治療的病人。說(shuō)明了鹽酸甲氯芬酯能夠降低血漿內(nèi)纖維蛋白原，增加其降解產(chǎn)物，從而改善病人的腦循環(huán)，使血管阻力降低，有利于病人的神經(jīng)功能恢復(fù)[13-14]。治療前所有病人的GCS評(píng)分均較低，治療后均高于治療前，且采用鹽酸甲氯芬酯治療的病人顯著高于采用常規(guī)治療的病人。這可能與鹽酸甲氯芬酯促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，增加病人腦細(xì)胞血管網(wǎng)有關(guān)；對(duì)出血部位壓力的降低，能夠避免病人腦出血，加上對(duì)中樞神經(jīng)的作用，能夠有效消除氧自由基，促進(jìn)腦出血病人蘇醒，從而提高GCS評(píng)分[19]。治療期間兩組均未出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)癥狀，對(duì)治療未造成影響。說(shuō)明鹽酸甲氯芬酯不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有一定的安全性。

國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，病人腦出血時(shí)會(huì)對(duì)其腦組織造成損傷，而受損的腦組織會(huì)刺激大腦局部的炎性細(xì)胞反應(yīng)升高，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)腦水腫發(fā)生，加劇病情的發(fā)展[20-21]。以往大量研究表明，急性腦出血病人的血清IL-6、hs-CRP、NSE水平顯著高于正常人[22]。IL-6是多功能的炎癥細(xì)胞因子，可促進(jìn)大量炎性細(xì)胞，可刺激炎癥因子的聚集、黏附，且可誘導(dǎo)血管內(nèi)膜的新生[23]。hs-CRP是心腦血管疾病的危險(xiǎn)獨(dú)立因素，能夠預(yù)測(cè)心血管事件的危險(xiǎn)性，其水平可直接反映病人的病情發(fā)展[24]。NSE存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，在腦部組織細(xì)胞活性中最高，對(duì)病情的監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)具有重要的意義[25]。本研究顯示，兩組治療前血清IL-6、hs-CRP、NSE水平均較正常人高，經(jīng)過(guò)治療后均得到改善，但采用鹽酸甲氯芬酯治療的病人hs-CRP、NSE、IL-6水平低于采用常規(guī)治療的病人。說(shuō)明鹽酸甲氯芬酯通過(guò)抑制腦細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，可更進(jìn)一步降低炎癥因子的反應(yīng)，且可直接作用于病人中樞神經(jīng)發(fā)揮藥理作用，顯著降低腦屏障通透性，從而降低顱內(nèi)壓，使病人的腦水腫情況得到改善。

綜上所述，給予急性腦出血病人采用鹽酸甲氯芬酯治療療效顯著，能夠改善神經(jīng)功能缺損狀況，可促進(jìn)腦出血病人蘇醒，降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，減輕損傷組織的炎癥損害，減輕臨床癥狀，有利于病人的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhang HT,Yu M,Ren YF,et al.Effect of different blood pressure control targets within 48 h after hypertensive cerebral hemorrhage on hematoma enlargement and prognosis[J].Journal of Southern Medical University,2016,36(12):1616-1620.

[2] 溫杰,吳桂英,王麗霞,等.急性腦出血患者卒中相關(guān)性肺炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素分析[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2015,23(2):133-136.

[3] Kaithoju S.Ischemic Stroke:risk stratification,warfarin teatment and outcome measure[J].J Atr Fibrillation,2015,8(4):1144.

[4] 李萍,趙樹(shù)明,胡亞男,等.腦出血發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(2):214-215.

[5] 宋水江,戴加勇,湯永國(guó).腦出血相關(guān)治療指南與臨床現(xiàn)狀[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2013,33(8):612-614.

[6] 徐永強(qiáng),劉超,王陽(yáng)洋,等.高血壓腦出血后腦水腫的治療進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(1):281-283.

[7] vanderKleij LA,De Vis JB,Olivot JM,et al.Magnetic resonance imaging and cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a systematic review and meta-analysis[J].Stroke,2017,48(1):239-245.

[8] Delcourt C,Zheng D,Chen X,et al.Associations with health-related quality of life after intracerebral haemorrhage:pooled analysis of INTERACT studies[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2017,88(1):70-75.

[9] 趙玉娟.依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)腦梗死患者神經(jīng)功能缺損癥狀和生活能力的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,44(9):1226-1228.

[10] Maas MB,Naidech AM.Critical care neurology prspective on delirium[J].Semin Neurol,2016,36(6):601-606.

[11] Zhai WW,Sun L,Yu ZQ,et al.Hyperbaric oxygen therapy in experimental and clinical stroke[J].Med Gas Res,2016,6(2):111-118.

[12] 胡瑞,張曉云,晏雪,等.腦出血后炎性反應(yīng)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腦血管病雜志,2015,12(7):370-374.

[13] Usseglio J,Montoro FM,Martin S,et al.Transcient ischemic attack,a rare manifestation of Eagle syndrome [J].Rev Stomatol Chir Maxillofac Chir Orale,2016,117(6):421-424.

[14] Shen G,Nan G,Shin CW,et al.Combined focal myoclonus and dystonia secondary to a cerebellar hemorrhage:a case report[J].BMC Neurol,2016,16(1):228.

[15] Matsuda N,Ohkuma H,Naraoka M,et al.Role of oxidized LDL and lectin-like oxidized LDL receptor-1 in cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].J Neurosurg,2014,121(3):621-630.

[16] 代全德,司金春,徐忠海,等.急性腦出血患者血清炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及其臨床意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(3):398-402.

[17] 項(xiàng)婕,潘小娟.鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)急性腦出血患者腫瘤壞死因子-α、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9和超氧化物歧化酶水平的影響[J].實(shí)用藥物與臨床,2014,17(4):412-415.

[18] Choi JH,Park HS.The incidence and characteristics of patients with small ruptured aneurysms in subarachnoid hemorrhage[J].J Korean Neurosurg Soc,2017,60(4):424-432.

[19] 顧懷金,李根,萬(wàn)東.醒腦靜注射液治療急性腦出血的臨床療效及對(duì)血清hs-CRP和NSE的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(14):178-182.

[20] 陳德艷,陳捷.神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性腦出血的療效及對(duì)血清IL-1β、IL-6、IL-8水平的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2014,18(16):116-119.

[21] Hao S, Wang B. Editorial:review on intracerebral haemorrhage:multidisciplinary approaches to the injury mechanism analysis and therapeutic strategies[J].Curr Pharm Des, 2017, 23(15):2159-2160.

[22] Choi JH, Park HS. The incidence and characteristics of patients with small ruptured aneurysms (<5 mm) in subarachnoid hemorrhage[J]. J Korean Neurosurg Soc, 2017, 60(4):424-432.

[23] 蔣令修,梁宇,陳文武,等. 急性基底節(jié)腦出血IL-4、IL-6、IL-8及IL-10與周?chē)X組織水腫的相關(guān)性分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2015,53(34):25-27.

[24] 顧向明,黃階勝,李瑩瑩,等. 血清同型半胱氨酸與C反應(yīng)蛋白在急性腦血管病診斷中的應(yīng)用[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2015,30(4):337-340.

[25] 劉燕. 腦出血患者血清NSE、S100β蛋白的變化及臨床意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2015,19(1):89-90.