姚藝瑋，王勇，何義富，羅會(huì)芹，胡冰，季楚舒

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)腫瘤化療科，合肥 230001]

·論著·

氨磷汀對(duì)惡性腫瘤化療患者肝臟保護(hù)作用的臨床觀察

姚藝瑋，王勇，何義富，羅會(huì)芹，胡冰，季楚舒

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)腫瘤化療科，合肥 230001]

[摘要]目的探討氨磷汀對(duì)惡性腫瘤化療患者的肝臟保護(hù)作用。方法選取100例既往化療出現(xiàn)藥物性肝損害的惡性腫瘤患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，每組患者各50例，研究組在化療前接受氨磷汀單藥治療，對(duì)照組自化療開始進(jìn)行7 d的異甘草酸鎂治療，兩組患者均在化療前1天、化療第10天復(fù)查血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)指標(biāo)檢測肝功能情況。結(jié)果研究組肝功能損害發(fā)生12例(24.0%)，對(duì)照組則為28例(56.0%)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.667，P=0.001)。患者化療后10 d研究組、對(duì)照組肝功能指標(biāo)ALT、AST，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038，P=0.013),而化療后兩組ALP、TBIL差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.907，P=0.248)。結(jié)論化療前使用氨磷汀，可在一定程度上降低藥物性肝功能損害發(fā)生率，提高化療安全性。

[關(guān)鍵詞]腫瘤/藥物療法；藥物性肝損傷；氨磷汀

化療是惡性腫瘤的治療方式之一，但由于化療藥物存在毒性作用，常導(dǎo)致化療延遲或化療藥物減量影響療效，嚴(yán)重的毒性作用甚至?xí){患者的生命[1]。因此防治化療藥物的毒性作用具有重要的臨床意義。藥物性肝損傷是常見的毒性作用之一，嚴(yán)重時(shí)可以發(fā)展成肝功能衰竭[2]，臨床上應(yīng)積極給予防治。我科給予既往化療出現(xiàn)藥物性肝損傷的惡性腫瘤患者化療前加用氨磷汀作為預(yù)防性保肝治療收到了較好的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016 年1月31日至2017年1月31日我院腫瘤化療科收治的100例既往化療出現(xiàn)藥物性肝損傷的惡性腫瘤患者，其中肺癌14例，胃癌44例，結(jié)直腸癌32例，乳腺癌10例。采用隨機(jī)數(shù)字表分為研究組(氨磷汀)和對(duì)照組(異甘草酸鎂)。研究組50例，其中男30例,女20例,年齡范圍28～74歲，年齡(56.9±11.7)歲;對(duì)照組50例,其中男24例,女 26例,年齡范圍30～73歲，年齡(57.2±10.5)歲。兩組患者年齡、性別、腫瘤類型、ECOG比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。100例患者根據(jù)不同病情采用了含蒽環(huán)類和含非蒽環(huán)類兩種化療方案,其中研究組采用含蒽環(huán)類、非蒽環(huán)類方案的分別為8例、42例,對(duì)照組則分別為4例、46例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書，研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為惡性腫瘤；無化療禁忌證；既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎及其他肝病史；無原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌；無膽管炎、急性胰腺炎或全身性細(xì)菌感染；無外傷手術(shù)或結(jié)石等因素致膽汁淤積、膽管損害、充血性心力衰竭等；3 個(gè)月內(nèi)未曾應(yīng)用或接觸可致肝損害的藥物和(或)毒物；無孕期婦女。在化療前患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心、腎、肺功能障礙，對(duì)治療藥物存在過敏反應(yīng)。

1.3 治療方法 研究組：化療前半小時(shí)給予注射用氨磷汀(南京綠葉思科藥業(yè)公司生產(chǎn))500 mg/m2+0.9%氯化鈉注射溶液 50 mL，靜脈滴注 15 min，靜滴過程中每5分鐘測量一次血壓，共監(jiān)測30 min，監(jiān)測過程中如果患者收縮壓下降值≥20 mm Hg或收縮壓降至60 mm Hg時(shí)，則停止氨磷汀的輸注，若患者癥狀恢復(fù)且收縮壓在5 min內(nèi)恢復(fù)至基線水平，則可以繼續(xù)氨磷汀治療。對(duì)照組：給予異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)公司生產(chǎn))150 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，自化療第1天開始靜脈滴注，每日1次，連用7 d。為減輕氨磷汀導(dǎo)致的惡心、嘔吐癥狀，研究組在氨磷汀治療前予以地塞米松(山東魯抗辰欣藥業(yè)公司生產(chǎn))5 mg靜脈滴注。對(duì)照組化療前同樣給予地塞米松5 mg靜脈滴注。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者均在化療前1天、化療第10天空腹抽取2～3 mL靜脈血復(fù)查肝功能情況。應(yīng)用血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)等指標(biāo)評(píng)估肝功能情況。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：正常值定義：ALT≤ 50 IU/L，AST≤ 60 IU/L，ALP≤ 150 IU/L，TBIl≤ 20.5 μmol/L任何一項(xiàng)及以上指標(biāo)超過上述標(biāo)準(zhǔn)視為肝功能指標(biāo)異常。將每組發(fā)生肝功能異?；颊邤?shù)/患者總數(shù)=肝損傷發(fā)生率(%)，治療過程中出現(xiàn)異常的ALT、AST、ALP、TBIL指標(biāo)根據(jù)NCI-CTC 3.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用四分位數(shù)M(P25，P75)表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo) 研究組、對(duì)照組化療前ALT、AST、ALP、TBIL指標(biāo)比較，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，化療后10 d復(fù)查研究組、對(duì)照組ALT、AST、ALP、TBIL指標(biāo)數(shù)值，兩組ALT、AST差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 肝損傷發(fā)生率 研究組12例患者出現(xiàn)肝損傷，其中Ⅰ級(jí)10例，Ⅱ級(jí)2例，無Ⅲ級(jí)及以上肝損傷發(fā)生。對(duì)照組中共有28例患者出現(xiàn)肝功能損害，其中Ⅰ級(jí)22例，Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)1例，無IV級(jí)肝功能損害發(fā)生。肝功能損害發(fā)生，研究組為12/50 (24.0%)，對(duì)照組為28/50(56.0%)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.667，P=0.001)。

表1 兩組肝臟生物學(xué)指標(biāo)變化[M(P25,P75)]

注：ALT為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALP為堿性磷酸酶，TBIL為總膽紅素；組間比較，使用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)

2.3 藥物不良反應(yīng)情況 研究組患者均未出現(xiàn)低血壓、頭暈、低鈣血癥、過敏等不良反應(yīng)。兩組部分患者治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐，予以對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。其中研究組5例出現(xiàn)嘔吐、2例出現(xiàn)惡心，對(duì)照組3例出現(xiàn)嘔吐、2例出現(xiàn)惡心，研究組惡心、嘔吐發(fā)生率為14.0%(7/50)，對(duì)照組惡心、嘔吐發(fā)生率為10.0%(5/50)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

氨磷汀是一種廣泛應(yīng)用的細(xì)胞保護(hù)劑，是一種半胺類似物，主要是通過細(xì)胞膜結(jié)合酸酶的脫磷酸作用，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物WR-1065[3]。WR-1065含有游離的硫羥基，可以清除化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用時(shí)產(chǎn)生的大量氧自由基，還可以結(jié)合化療藥物形成復(fù)合物，阻止化療藥物與DNA結(jié)合，避免細(xì)胞DNA損傷[4]。氨磷汀的優(yōu)勢在于其具有“靶向”特點(diǎn)，因?yàn)檎＝M織中的中性環(huán)境比腫瘤組織的酸性環(huán)境更適合氨磷汀的轉(zhuǎn)化，同時(shí)轉(zhuǎn)化所需的膜結(jié)合堿性磷酸酶在正常組織中的含量也高于腫瘤組織，正常組織中氨磷汀轉(zhuǎn)化活性成分WR-1065的含量要高于腫瘤組[5]，其對(duì)正常組織細(xì)胞發(fā)揮定向保護(hù)作用而不影響化療藥物的抗腫瘤作用，因此氨磷汀目前作為腫瘤患者放化療治療中的臟器保護(hù)劑廣泛用于臨床，保護(hù)既往在化療過程中出現(xiàn)功能損害的患者能按時(shí)、足量、足療程地完成化療，提高抗腫瘤治療效果。Feng等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)把氨磷汀作為放射保護(hù)劑的肝臟放療劑量爬坡的臨床和藥理學(xué)研究，結(jié)果顯示與之前未用氨磷汀預(yù)防治療的患者比較，在相似的反應(yīng)率下患者肝臟耐受放射劑量增加(3.3±1.1)Gy (P=0.007)。劉麗霞[7]進(jìn)行的氨磷汀對(duì)合并肝炎的惡性腫瘤患者肝臟保護(hù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)使用氨磷汀作為肝臟保護(hù)劑的研究組與未用氨磷汀的對(duì)照組發(fā)生肝功能異常的比例分別是25.0%與68.75%(P<0.05)。郭君賓等[8]在氨磷汀對(duì)血液惡性腫瘤合并病毒性肝炎患者化療期間的保護(hù)作用的研究中也得到相似結(jié)論。

本研究觀察單藥氨磷汀對(duì)比單藥異甘草酸鎂在既往出現(xiàn)藥物性肝損傷的化療患者中的肝臟保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)化療后10 d復(fù)查肝功能生化指標(biāo)，氨磷汀組ALT、AST數(shù)值低于異甘草酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肝損傷發(fā)生率，氨磷汀組低于異甘草酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果提示，氨磷汀預(yù)防肝損傷的作用優(yōu)于單藥異甘草酸鎂?；熐笆褂冒绷淄?，在一定程度上降低藥物性肝損傷發(fā)生率，對(duì)肝臟起保護(hù)作用，保障患者能夠按時(shí)、足量完成化療。

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Observationonamifostinefortheprotectionofhepatictoxicityinmalignanttumorchemotherapypatients

YaoYiwei,WangYong,HeYifu,LuoHuiqin,HuBing,JiChushu

(DepartmentofMedicalOncology，theFirstAffiliatedHospitalofUniversityofScienceandTechnologyofChina，Hefei230001,China)

Corresponding author:JiChushu，Email：570095950@qq.com

[Abstract]ObjectiveTo observe the protection of hepatic toxicity by amifostine in malignant tumor patients receiving chemotherapy.Methods100 cases had history of drug-induced liver injury were randomly divided into experimental group and control group.There were 50 cases in each group.The experimental group received amifostine before chemotherapy,while the control group received 7 days magnesium isoglycyrrhizinate from the beginning of chemotherapy.All patients were examined before chemotherapy and 10 days after therapy,including liver function markers of ALT,AST,ALP and TBIL.ResultsThe incidence of liver damage in experimental group and the control group were 12 (24.0%) and 28 (56.0%),respectively.The difference was statistically significant between the two groups (χ2=10.667，P=0.001).ALT，AST，ALP，TBIL were detected 10 days after chemotherapy.The experimental group′s ALT and AST are statistically lower than those in control group (P=0.038,P=0.013).But there was no significant difference btween experimental group and control group about ALP and TBIL(P=0.907,P=0.248).ConclusionAmifostine is effective in protecting the injury of hepatic function caused by chemotherapy.

[Keywords]Neoplasms/drug therapy；Drug-induced liver injury；Amifostine

中圖分類號(hào)：R730.5

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.004

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81472329)

作者簡介：姚藝瑋，主治醫(yī)師，Email：yiweiyao09@gmail.com

通信作者：季楚舒，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：570095950@qq.com

2017-08-20)