王昊天 何屹 余剛

[摘要]目的 系統(tǒng)評價羅替戈汀透皮貼對帕金森?。≒D）神經(jīng)精神癥狀的治療效果。方法 檢索Pubmed、Clinic trails、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫到2017年9月1日，搜集羅替戈汀透皮貼治療PD神經(jīng)精神癥狀的RCT文獻(xiàn)。由2名研究者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價質(zhì)量，由第3位研究者審核，使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入8個隨機(jī)對照試驗，共計1675例PD患者。Meta分析結(jié)果顯示，羅替戈汀透皮貼在NMSS的情緒/淡漠方面、BDI-Ⅱ、AS、NMSS的睡眠/疲勞方面、PDQ-8、PDQ-39的評分上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[NMSS的情緒/淡漠方面：MD=-2.5，95%CI（-4.11，-0.89），P=0.002；BDI-Ⅱ：MD=-1.19，95%CI（-2.30，-0.08），P=0.04；AS：MD=-1.56，95%CI（-2.67，-0.45），P=0.006；NMSS的睡眠/疲勞方面：MD=-2.03，95%CI（-3.08，-0.98），P=0.001；PDQ-8：MD=-4.93，95%CI（-6.79，-3.07），P<0.00001；PDQ-39：MD=-3.52，95%CI（-5.25，-1.79），P<0.0001]。PDSS-2的研究間偏倚過大。SHAPS的結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.12，95%CI（-0.58，0.34），P=0.61]。結(jié)論 羅替戈汀透皮貼與對照組相比可有效改善PD神經(jīng)精神癥狀，提高患者生活質(zhì)量，結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞]帕金森??；羅替戈汀透皮貼；神經(jīng)精神癥狀；Meta分析

[中圖分類號] R742.8+9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（a）-0008-05

Meta analysis of Rotigotine Transdermal Patches in the treatment of neuropsychiatric symptoms in the patients with Parkinson′s disease

WANG Hao-tian HE Yi YU Gang▲

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University Chongqing Key Laboratory of Psychiatry，Chongqing 400010，China

[Abstract]Objective To systematically evaluate the therapeutic effect of rotigotine transdermal patch in the treatment of neuropsychiatric symptoms of Parkinson′s disease （PD）.Methods PubMed，Clinic trails，Cochrane Library，Embase database were searched.The search time was from database building to September 1，2017.RCT literature of rotigotine transdermal patch in the treatment of PD neuropsychiatric symptoms was collected.The inclusion and exclusion criteria were strictly followed by two investigators for independent screening of documents，extracting information and evaluating the quality，and the literature was reviewed by the third investigator.Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results Finally，8 randomized controlled trials were included，with a total of 1675 PD patients.Meta analysis showed that，in the aspects of mood/indifference of NMSS，sleep/fatigue of BDI-Ⅱ，AS and NMSS，the scores of PDQ-8 and PDQ-39，rotigotine transdermal patch was superior to the control group，and the difference was statistically significant [emotional/indifference of NMSS：MD=-2.5，95%CI （-4.11，-0.89），P=0.002；BDI-Ⅱ：MD=-1.19，95%CI （-2.30，-0.08），P=0.04；AS：MD=-1.56，95%CI （-2.67，-0.45），P=0.006；sleep/fatigue of NMSS：MD=-2.03，95%CI （-3.08，-0.98），P=0.001；PDQ-8：MD=-4.93，95%CI （-6.79，-3.07），P<0.00001；PDQ-39：MD=-3.52，95%CI （-5.25，-1.79），P<0.0001].The study bias of PDSS-2 was too large.The results of SHAPS were not statistically significant [MD=-0.12，95%CI （-0.58，0.34），P=0.61].Conclusion Rotigotine Transdermal Patch can effectively improve PD neuropsychiatric symptoms and improve the quality of life of patients compared with the control group.The conclusion needs to be further studied.

[Key words]Parkinson disease；Rotigotine Transdermal Patch；Neuropsychiatric symptoms；Meta analysis

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)變性疾病，被普遍認(rèn)為是一種運動障礙疾病，但近年來，PD神經(jīng)精神方面的癥狀獲得了越來越多的關(guān)注。神經(jīng)精神癥狀發(fā)生在PD病程的各個階段，極大影響PD患者的生活質(zhì)量[1-2]。

多巴胺受體激動劑在PD的藥物治療中有重要地位，其不僅為控制PD運動癥狀的一線用藥，還對焦慮、抑郁、淡漠、睡眠障礙等非運動癥狀有治療效果。普拉克索的臨床研究及PD機(jī)制研究提示，多巴胺受體激動劑因?qū)Χ喟桶稤3受體有較強(qiáng)的親和力，可有效改善PD患者包括抑郁、淡漠、睡眠在內(nèi)的神經(jīng)精神癥狀[3-5]。

羅替戈汀作為新型非麥角類多巴胺受體激動劑可激動多巴胺受體D1～D5，研究提示其對α-腎上腺素及5-HT受體也存在激動效應(yīng)，其透皮貼劑型可緩慢釋放藥物，維持24 h血藥濃度的穩(wěn)定，因此，筆者對其在PD神經(jīng)精神癥狀的治療效果上有較大期望[6-9]。

本文通過Meta分析的方法，客觀分析羅替戈汀透皮貼對PD神經(jīng)精神癥狀的治療效果，旨在為羅替戈汀透皮貼治療PD神經(jīng)精神癥狀提供循證學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

檢索Pubmed、Clinic trails、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫獲取相關(guān)研究，使用關(guān)鍵詞包括“Rotigotine”“Parkinson′s disease OR parkinsonism”“Randomized”“Placebo”。由兩名研究者獨立檢索，檢索時限截止2017年9月1日。

1.2研究選擇

納入研究需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①為羅替戈汀透皮貼的隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial，RCT）；②參與者臨床診斷為PD，采用國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)；③研究包含有效的神經(jīng)精神癥狀評估手段。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表；②研究人群重復(fù)；③研究對象為非PD患者或PD診斷標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范。

1.3質(zhì)量評價

使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價。方法學(xué)質(zhì)量評價包括隨機(jī)方法、隱蔽分組方法、不完整數(shù)據(jù)報告、選擇性報告研究結(jié)果、盲受試者和試驗者、盲結(jié)局評價和其他偏倚來源7方面，每項評估被分為“高偏倚風(fēng)險”“低偏倚風(fēng)險”“不清楚”三級。

1.4數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取由兩名研究者分別進(jìn)行，由第三位研究者審核，提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、研究時間、研究結(jié)果，僅包括研究公開數(shù)據(jù)，部分研究數(shù)據(jù)提取自Clinical Trials數(shù)據(jù)庫。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

對納入研究效應(yīng)量采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗和I2檢驗，若P≥0.05，I2≤50%，表示納入各研究間無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.05，I2>50%，表示納入各研究間存在異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性的來源，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。各效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）表示。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

搜索各數(shù)據(jù)庫共得到208篇潛在文獻(xiàn)，參照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)逐層篩選后最終共納入8項RCT[10-17]。共計1675例PD患者（其中治療組928例，對照組747例），文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2研究特征

納入文獻(xiàn)信息見表1，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估見圖2、圖3[10-17]。

2.3資料提取

從納入文獻(xiàn)中提取PD神經(jīng)精神癥狀相關(guān)的評估量表，情緒評估量表包括帕金森病非運動癥狀量表（non-motor symptoms scale，NMSS）的情緒/淡漠方面、貝克抑郁自評量表第2版（Beck depression inventory-Ⅱ，BDI-Ⅱ）、淡漠量表（apathy scale，AS）、斯奈思-漢密爾頓快感量表 （Snaith-Hamilton pleasure scale，SHAPS）。睡眠評估量表包括帕金森病睡眠量表（Parkinson′s disease sleep scale-2，PDSS-2）、NMSS的睡眠/疲勞方面。同時也提取PD生活質(zhì)量評分，包括8項帕金森患者生活質(zhì)量問卷（Parkinson′s disease questionnaire-8，PDQ-8）及39項帕金森患者生活質(zhì)量問卷（Parkinson′s disease questionnaire-39，PDQ-39）。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1情緒

2.4.1.1 NMSS的情緒/淡漠方面 3項研究[10，13，17]報道了NMSS情緒/淡漠方面變化的比較，結(jié)果顯示P=0.53，I2=0，提示各項研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果提示，羅替戈汀組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.5，95%CI（-4.11，-0.89），P=0.002]（圖4）。

2.4.1.2 BDI-Ⅱ 3項研究[12-13，17]報道了BDI-Ⅱ變化的比較，結(jié)果顯示P=0.45，I2=0，提示各項研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果提示，羅替戈汀組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.19，95%CI（-2.30，-0.08），P=0.04]（圖5）。

2.4.1.3 AS 2項研究[12-13]報道了淡漠量表變化的比較，結(jié)果顯示P=0.58，I2=0，提示各項研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果提示，羅替戈汀組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.56，95%CI（-2.67，-0.45），P=0.006]（圖6）。

2.4.1.4 SHAPS 2項研究[12-13]報道了SHAPS變化的比較，結(jié)果顯示P=0.44，I2=0，提示各項研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果提示，羅替戈汀組可能優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.12， 95%CI（-0.58，0.34），P=0.61]（圖7）。

2.4.2睡眠

2.4.2.1 PDSS-2 3項研究[11，14，17]報道了PDSS-2評分變化的比較，結(jié)果顯示P=0.002，I2=84%，提示研究存在異質(zhì)性。筆者對納入研究進(jìn)行亞組分析及敏感性分析，均不能消除異質(zhì)性，且由于納入研究中Bhidayasiri等[11]的研究樣本量相對其他研究過小，使用隨機(jī)效應(yīng)模型風(fēng)險過大，故不進(jìn)行Meta分析，僅采用描述分析。

2.4.2.2 NMSS的睡眠/疲勞方面[10，13，17] 3項研究報道了NMSS評分中睡眠/疲勞方面變化的比較，結(jié)果顯示P=0.41，I2=0，提示各項研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果提示，羅替戈汀組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.03，95%CI（-3.08，-0.98），P=0.001]（圖8）。

2.4.3生活質(zhì)量

2.4.3.1 PDQ-8評分 4項研究[11，13，16-17]報道了PDQ-8評分變化的比較，結(jié)果顯示P=0.64，I2=0，提示各項研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果提示，羅替戈汀組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.93，95%CI（-6.79，-3.07），P<0.00001]（圖9）。

2.4.3.2 PDQ-39評分 2項研究[10，15]報道了PDQ-39評分變化的比較，結(jié)果顯示P=0.91，I2=0，提示各項研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果提示，羅替戈汀組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.52，95%CI（-5.25，-1.79），P<0.0001]（圖10）。

3討論

本研究著重于PD的神經(jīng)精神癥狀，盡可能搜集現(xiàn)有羅替戈汀透皮貼RCT中神經(jīng)精神癥狀有關(guān)的評估量表。

在情緒方面，從納入文獻(xiàn)中提取了NMSS的情緒/淡漠方面、BDI-Ⅱ、AS、SHAPS四種量表，其中NMSS的情緒/淡漠方面、AS、BDI-Ⅱ的Meta分析結(jié)果提示羅替戈汀組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中NMSS的情緒/淡漠方面包括4項淡漠項、1項情緒項、1項焦慮項，AS為14項的淡漠評估量表，BDI-Ⅱ為21項的抑郁評估量表。綜上所述，羅替戈汀透皮貼可改善PD患者的抑郁、淡漠癥狀。SHAPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），相較其他評分，SHAPS評分納入患者例數(shù)較小，同時兩篇原始文獻(xiàn)中SHAPS評分結(jié)果也無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），故筆者認(rèn)為相較于BDI-Ⅱ、AS及NMSS評分，SHAPS評分可能在PD情緒的評估上缺乏敏感性。

PD患者夜間藥物作用最弱，而羅替戈汀透皮貼可以提供24 h穩(wěn)定的血藥濃度，推測其對PD睡眠障礙有治療作用。在PD睡眠障礙方面，筆者提取PDSS-2及NMSS評分的疲勞/睡眠方面兩種評估量表。PDSS-2量表納入的研究間存在較大異質(zhì)性，通過敏感性分析及分亞組分析均不能消除異質(zhì)性，考慮三項研究間互不相同的羅替戈汀透皮貼劑量、研究持續(xù)時間及人種差異可能為異質(zhì)性來源。納入的三項研究中，Bhidayasiri等[11]及Trenkwalder等[17]的研究均提示羅替戈汀透皮貼對PD患者睡眠質(zhì)量有改善作用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Mizuno等[14]的研究提示羅替戈汀透皮貼可能改善PD患者的睡眠質(zhì)量，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。NMSS的疲勞/睡眠方面的分析結(jié)果提示羅替戈汀透皮貼可有效改善PD患者的睡眠質(zhì)量及疲勞感，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。綜上所述，羅替戈汀透皮貼對PD患者睡眠障礙有治療作用，但PD睡眠障礙可包括白天嗜睡、入睡困難、易醒、早醒等，現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能對此做出分析，需進(jìn)一步更詳細(xì)地研究。

PDQ量表常被用作PD患者生活質(zhì)量的評估，有PDQ-39及簡化版PDQ-8兩種版本，PDQ中包含患者運動、軀體不適及日常活動方面，因而對神經(jīng)精神癥狀的評估有限。PDQ-39、PDQ-8的分析結(jié)果提示羅替戈汀透皮貼可有效改善PD患者整體生活質(zhì)量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，本Meta分析納入研究質(zhì)量佳，納入患者例數(shù)較多，對結(jié)論有一定論證強(qiáng)度，但仍有改正空間。本次研究所提取的數(shù)據(jù)均為已發(fā)表數(shù)據(jù)，另外，由于受文種限制，文獻(xiàn)檢索時僅使用英文，搜索的數(shù)據(jù)庫有限，可能存在選擇偏倚。各評估量表納入的研究數(shù)較小，可能存在發(fā)表偏倚。目前PD的神經(jīng)精神癥狀尚無統(tǒng)一的評價方法，且各方法及評估量表間的優(yōu)劣也無定論，部分評估量表存在多種癥狀的混合，這些在一定程度上影響了對結(jié)果的解讀。最后，本研究提取的數(shù)據(jù)大多非主要結(jié)果，納入的研究數(shù)量有限，仍需進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Schrag A.Psychiatric aspects of Parkinson′s disease-an update[J].J Neurol，2004，251（7）：795-804.

[2]Aarsland D，Larsen JP，Lim NG，et al.Range of neuropsychiatric disturbances in patients with Parkinson′s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1999，67（4）：492-496.

[3]Chaudhuri KR，Healy DG，Schapira AH.Non-motor symptoms of Parkinson′s disease：diagnosis and management[J].Lancet Neurol，2006，5（3）：235-245.

[4]Leentjens AFG，Koester J，F(xiàn)ruh B，et al.The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson′s disease：a Meta-analysis of placebo-controlled studies[J].Clin Ther，2009，31（1）：89-98.

[5]Moraga-Amaro R，Gonzalez H，Pacheco R，et al.Dopamine receptor D3 deficiency results in chronic depression and anxiety[J].Behav Brain Res，2014，274：186-193.

[6]Liu J，Dong J，Wang L，et al.Comparative efficacy and acceptability of antidepressants in Parkinson′s disease：a network Meta-analysis[J].PLoS One，2013，8（10）：e76651.

[7]Elshoff JP，Cawello W，Andreas JO，et al.An update on pharmacological，pharmacokinetic properties and drug-drug interactions of rotigotine transdermal system in Parkinson′s disease and restless legs syndrome[J].Drugs，2015，75（5）：487-501.

[8]Elshoff JP，Braun M，Andreas JO，et al.Steady-state plasma concentration profile of transdermal rotigotine：an integrated analysis of three，open-label，randomized，phase Ⅰ multiple dose studies[J].Clin Ther，2012，34（4）：966-978.

[9]Barone P.Neurotransmission in Parkinson′s disease：beyond dopamine[J].Eur J Neurol，2010，17（3）：364-376.

[10]Antonini A，Bauer L，Dohin E，et al.Effects of rotigotine transdermal patch in patients with Parkinson′s disease presenting with non-motor symptoms-results of a double-blind，randomized，placebo-controlled trial[J].Eur J Neurol，2015，22（10）：1400-1407.

[11]Bhidayasiri R，Sringean J，Chaiwong S，et al.Rotigotine for nocturnal hypokinesia in Parkinson′s disease：quantitative analysis of efficacy from a randomized，placebo-controlled trial using an axial inertial sensor[J].Parkinsonism Relat Disord，2017，44：124-128.

[12]Chung SJ，Asgharnejad M，Bauer L，et al.Evaluation of rotigotine transdermal patch for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson′s disease[J].Expert Opin Pharmacother，2016，17（11）：1453-1461.

[13]Hauser RA，Slawek J，Barone P，et al.Evaluation of rotigotine transdermal patch for the treatment of apathy and motor symptoms in Parkinson′s disease[J].BMC Neurol，2016，16（1）：90.

[14]Mizuno Y，Nomoto M，Hasegawa K，et al.Rotigotine vs ropinirole in advanced stage Parkinson′s disease：a double-blind study[J].Park Relat Disord，2014，20（12）：1388-1393.

[15]Poewe WH，Rascol O，Quinn N，et al.Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson′s disease：a double-blind，double-dummy，randomised controlled trial[J].Lancet Neurol，2007，6（6）：513-520.

[16]Rascol O，Zesiewicz T，Chaudhuri KR，et al.A randomized controlled exploratory pilot study to evaluate the effect of rotigotine transdermal patch on parkinson′s disease-associated chronic pain[J].J Clin Pharmacol，2016，56（7）：852-861.

[17]Trenkwalder C，Kies B，Rudzinska M，et al.Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson′s disease：A double-blind，randomized，placebo-controlled study （RECOVER）[J].Mov Disord，2011，26（1）：90-99.

（收稿日期：2017-12-19 本文編輯：祁海文）