沈鈺新 朱曉斐 居小萍 曹洋森 清水汪 曹飛 耿楊楊 趙憲芝 方芳 賈臻 顧蕾 張火俊

胰腺癌作為一種起病隱匿、預(yù)后差的惡性腫瘤，約80%的患者初診時已經(jīng)無法接受根治性手術(shù)治療[1-2]。立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)周期短、毒性反應(yīng)低，且能安全有效地聯(lián)合化療，近年來已成為提高胰腺癌局部控制率的重要手段。針對常規(guī)外照射后復(fù)發(fā)的胰腺癌患者，SBRT能夠在一定程度上提高局部控制率以及生存期，并且毒性反應(yīng)可耐受[3]。本研究回顧性分析接受SBRT再程治療的局部晚期復(fù)發(fā)胰腺癌患者病例資料，評估其安全性及有效性。

資料與方法

一、病例資料

收集2014年至2017年間上海長海醫(yī)院連續(xù)收治的7例SBRT再程治療的胰腺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確認(rèn)的胰腺惡性腫瘤，或由多學(xué)科專家討論后慎重做出臨床診斷的胰腺癌[4]；(2)根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)2017修訂胰腺癌國際TNM分期第8版，初診為Ⅲ期的胰腺癌；(3)在長海醫(yī)院放療中心進(jìn)行首程以及再程SBRT治療；(4)影像學(xué)檢查確認(rèn)為照射野內(nèi)復(fù)發(fā)，且無十二指腸壁或胃壁黏膜層浸潤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)發(fā)同時伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)再程放療前接受胰腺相關(guān)手術(shù)治療。

二、SBRT治療設(shè)備及計劃參數(shù)

全部患者兩次SBRT均采用G4系統(tǒng)射波刀?(Accuray Incorporated，Sunnyvale，CA)進(jìn)行治療，16排大孔徑螺旋CT模擬機(jī)?(Philips Incorporated，Amsterdam，NED)進(jìn)行定位。固定裝置為真空袋體模，7例患者均接受計劃CT以及胰腺實(shí)質(zhì)增強(qiáng)CT(碘克沙醇對比劑80～100 ml，注射速度2.0～2.5 ml/s，延時45～55 s)定位。掃描范圍包括整個胰腺及病灶上下10 cm的范圍，CT層厚及圖像重建均為1.5 mm。

治療計劃腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)包括兩相CT可見病灶的位置和范圍，臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)等同于GTV，計劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)包含CTV以及CTV外擴(kuò)2～5 mm的體積。對于緊鄰危及器官(如十二指腸)的腫瘤患者，CTV在該方向外擴(kuò)體積酌情減小。危及器官限制劑量參考美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會(American Association of Physicists in Medicine, AAMP) TG101報告以及Grimm等[5]的報道。

三、觀察指標(biāo)及評價方法

總生存期(overall survival，OS)定義為從接受SBRT開始到患者死亡的時間。OS-1、OS-2分別為首程以及再程SBRT后的總生存期。局部無復(fù)發(fā)生存期(locally relapse-free survival, LFRS)定義為從開始執(zhí)行SBRT到出現(xiàn)疾病局部進(jìn)展或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。LFRS-1、LFRS-2分別為首程以及再程SBRT后的局部無復(fù)發(fā)生存期。兩次SBRT療效評估均參照實(shí)體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST v1.1)。疼痛評價采用數(shù)字評分法(numerical rating scale，NRS)。所有不良事件采用美國國立癌癥所常見不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC-AE)4.03版進(jìn)行評估。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包處理。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用兩配對樣本非參數(shù)Wilcoxon秩檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

7例患者中男性5例，女性2例，年齡47～70歲，中位年齡66歲；腫瘤部位：胰頭部3例，胰頸部1例，胰體部3例；腫瘤TNM分期：T2 1例、T4 6例，N1 2例、N2 1例，均為M0。病理診斷：2例腺癌，1例腺鱗癌，1例細(xì)胞學(xué)檢查找到癌細(xì)胞。

二、治療方案

SBRT等劑量線范圍為63%～75%處方劑量，中位值為68%，危及器官組織限量見表1。

首程SBRT(SBRT_1st)治療中，7例患者腫瘤中位PTV體積為45.5 cm3(15.6～181.8 cm3)。6例患者接受5次分割SBRT，1例患者因腫瘤體積較大接受7次分割治療。中位總處方劑量為35 Gy，中位生物有效劑量(biologically effective dose, α/β=10，BED10)為59.5 Gy(52.5～65.5 Gy)。

表1 7例患者立體定向放療危及器官受照劑量

注：SBRT_1st：首程SBRT；SBRT_2nd：再程SBRT；Dmax：最大受照劑量；Dmean：平均受照劑量

再程SBRT(SBRT_2nd)治療時腫瘤中位PTV體積為21.8 cm3(13.3～64.0 cm3)。4例患者接受5次分割SBRT，1例患者分割次數(shù)為6次，余2例為8次。再程SBRT中位總處方劑量為31 Gy，中位BED10為45.8 Gy(40.6～60.9 Gy)。兩次SBRT治療時間間隔中位值為10個月(6～25個月)。

除1例患者拒絕化療外，其余6例患者治療過程中均接受至少6個周期的序貫化療，其中1例于SBRT再程治療后4個月因CA19-9再次升高要求行姑息性手術(shù)治療。7例患者具體治療方案見表2。

表2 7例患者立體定向放療及伴隨治療方案

注： -：未接受伴隨治療；GEMOX：吉西他濱+奧沙利鉑；S-1：替吉奧；GEM：吉西他濱；CAP：卡培他濱；Nimotuzumab：尼妥珠單抗

三、生存分析

隨訪截止2017年12月，7例患者中4例死亡，3例存活，分別隨訪31、32、38個月。7例患者中位OS-1為30個月(15～38個月，圖1A)，18、24、36個月生存率分別為71.4%、57.1%、42.9%。接受再程SBRT治療后7例患者中位OS-2為13個月(9～20個月，圖1B)，12、18個月總生存率分別為71.4%、47.6%。

圖1 7例患者首程SBRT(1A)及再程SBRT(1B)后生存曲線

7例患者接受首程SBRT治療后中位LFRS-1為10個月(6～25個月，圖2A)，6、12、18個月局部無復(fù)發(fā)生存率分別為85.7%、42.9%、28.6%。再程SBRT治療后1例患者隨訪至11.5個月尚未發(fā)生局部進(jìn)展，2例患者分別于治療后2、11個月發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。全部患者SBRT再程治療后中位LFRS-2為11個月(6～15個月，圖2B)，6、12個月局部無復(fù)發(fā)生存率分別為71.4%、21.4%。

圖2 7例患者首程SBRT(2A)及再程SBRT(2B)后LFRS曲線

四、療效評估

1．RECIST評估：7例患者初診時中位靶區(qū)最長徑為31 mm(22～46 mm)。首程SBRT治療后1個月1例(14.3%)患者部分緩解(partial response, PR)，6例(85.7%)疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)；治療后3個月4例(57.1%)PR，3例(42.9%)SD；治療后6個月4例(57.1%)維持PR，2例(28.6%)維持SD，1例(14.3%)未接受化療的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。

再程SBRT治療前7例患者腫瘤中位最長徑為28 mm(13～43 mm)，治療后1個月7例患者均SD；治療后3個月3例(42.9%)PR，4例(57.1%)維持SD；治療后6個月6例評估同前，1例(14.3%)出現(xiàn)病情進(jìn)展(progression disease, PD)。該患者接受首程SBRT治療后1個月腫瘤最長徑縮小45.7%，達(dá)到PR。再程治療后4個月CA19-9再次升高，腫瘤評估為SD，患者強(qiáng)烈要求下接受姑息性手術(shù)治療，術(shù)后2個月出現(xiàn)術(shù)區(qū)種植轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致局部控制失敗，術(shù)后5個月患者死亡。

2．CA19-9水平變化：7例患者接受首程SBRT治療后1、3個月，CA19-9水平顯著下降(P=0.043，P=0.068)，接受再程SBRT治療后1、3個月，CA19-9水平也隨時間延長顯著下降(P=0.018，P=0.043)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。再程治療后未接受化療患者的CA19-9水平同樣顯著下降。

圖3 7例患者兩次SBRT治療前后CA19-9變化

3．疼痛程度變化：全部患者SBRT治療前均存在不同程度的上腹痛，NRS疼痛評分中位值為5分(3～7)。首程SBRT治療后1個月疼痛明顯好轉(zhuǎn)，NRS評分顯著下降(0～2分，P=0.017)，其中5例首程SBRT結(jié)束時疼痛消失。1例治療前為7分，首程SBRT治療結(jié)束時為4分，治療后1個月繼續(xù)下降至2分。再程SBRT治療前7例患者NRS評分中位值為5分(0～7分)，治療后1月NRS評分顯著降低(0～4分，P=0.026)，其中4例治療結(jié)束時疼痛消失，2例治療后1個月疼痛明顯好轉(zhuǎn)，1例疼痛較前好轉(zhuǎn)，但仍影響睡眠(圖4)。

圖4 7例患者兩次SBRT治療前后NRS評分變化

4．安全性：全部患者兩次SBRT治療中均未出現(xiàn)3級或3級以上的不良事件。首程SBRT治療期間1例患者出現(xiàn)2級惡心、嘔吐，1例患者出現(xiàn)1級乏力，余5例患者無放療相關(guān)不良事件。再程SBRT治療期間5例患者出現(xiàn)1級急性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心(4例)、腹瀉(1例)、乏力(2例)，2例患者出現(xiàn)2級急性反應(yīng)，分別為腹瀉、骨髓抑制，未出現(xiàn)晚期不良反應(yīng)。

討 論

胰腺癌起病隱匿，預(yù)后差。因胰腺癌初診患者中僅約20%患者有機(jī)會接受根治性手術(shù)治療，因此放療成為提高胰腺癌患者局部控制率的重要手段[6]。但由于胰腺腫瘤位置的特殊性，常規(guī)外照射毒性反應(yīng)大、治療周期長，時常影響到全身化療的應(yīng)用，進(jìn)而影響生存獲益[7]。

SBRT能夠提高靶區(qū)分次劑量，降低周圍危及器官的劑量，可以有效地提高腫瘤局部控制率及降低不良反應(yīng)[8]，改善患者的總生存[9-10]，同時能安全有效地聯(lián)合化療治療[11]。2017年P(guān)etrelli等[12]對19項SBRT治療局部晚期胰腺癌的臨床研究進(jìn)行薈萃分析，1 009例患者的中位生存期為17個月，1年生存率為51.6%。而常規(guī)外照射聯(lián)合吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療綜合治療患者的中位生存期僅為8～11個月[13]。

腫瘤局部控制失敗是影響胰腺癌患者生存以及生活質(zhì)量的重要因素[14]。即使初診為早中期能夠接受根治性手術(shù)治療的患者，不可切除的局部復(fù)發(fā)同樣嚴(yán)重影響其生存。對于既往接受過放療的局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者，SBRT能夠提高其生活質(zhì)量，延長生存期。Lominska等[3]回顧性分析14例常規(guī)外照射治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)并接受SBRT治療的胰腺癌患者，中位OS為5.9個月，SBRT中位劑量22.5 Gy/3-5 fx，其中2例接受了分割照射的患者發(fā)生3級晚期胃腸道不良反應(yīng)(腸梗阻、胃穿孔)。Wild等[15]報道18例患者，接受中位劑量25 Gy的5分割SBRT，中位OS為8.8個月，1例患者發(fā)生3級晚期胃腸道不良反應(yīng)(腸梗阻)。Dagoglu等[16]報道30例既往接受放療(包括常規(guī)外照射、SBRT以及挽救性放療)的胰腺癌復(fù)發(fā)患者再次行SBRT治療，其中Ⅰ、Ⅱ期患者14例，Ⅲ期患者16例，中位OS為14個月，復(fù)發(fā)后SBRT中位劑量為25 Gy/5 Fx， 2例患者出現(xiàn)3級急性不良反應(yīng)(胃腸道出血及疼痛)，2例患者出現(xiàn)3級晚期不良反應(yīng)(腸梗阻)。Koong等[17]對28例常規(guī)外照射后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的胰腺癌行SBRT治療，其中9例患者接受單次分割SBRT，14例患者接受5次分割SBRT，中位OS為8.5個月，6例患者出現(xiàn)2、3級不良反應(yīng)，其中4例接受單次分割SBRT治療。以上研究提示多次分割的SBRT不良反應(yīng)可耐受，同時對既往接受常規(guī)外照射的胰腺癌患者有一定的生存獲益。

目前SBRT已經(jīng)逐漸代替常規(guī)外照射，成為胰腺癌，特別是局部晚期胰腺癌的重要局部控制手段。既往研究中僅Dagoglu報道9例患者首程以及再程放療均為SBRT治療，但并未單獨(dú)闡述這9例患者的分期、生存以及不良反應(yīng)。本研究收集了7例Ⅲ期胰腺癌患者，首程與再程放療均采用SBRT。中位總OS為30個月，再程SBRT治療后中位OS為13個月，較既往研究的總體生存時間長，其原因可能是本研究再程SBRT治療的中位劑量為31 Gy，較文獻(xiàn)報道偏高，因此明顯提高了局部控制率，改善患者預(yù)后。此外，本組患者未出現(xiàn)3級或3級以上不良反應(yīng)，再程SBRT治療后1個月多數(shù)患者(6/7)疼痛明顯好轉(zhuǎn)， CA19-9明顯下降， 3例未接受序貫化療的患者的CA19-9同樣呈現(xiàn)顯著下降趨勢。

綜上所述，對于局部晚期胰腺癌SBRT治療后照射野內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，再程SBRT治療能夠提高患者的局部控制率，延長生存期，改善患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)可耐受，可能成為胰腺癌復(fù)發(fā)患者有效的治療方式。

參 考 文 獻(xiàn)

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