張瑜 費(fèi)劍峰 張火俊 代智濤 陳煒 馬超 陸建平

局部進(jìn)展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)是指腫瘤局部廣泛浸潤，伴有嚴(yán)重的血管侵犯而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，多采用以放化療為主的姑息性綜合治療。大多數(shù)LAPC患者因腹痛或腰背部痛就診，生活質(zhì)量和生存率都非常低，因此有效緩解疼痛和改善患者生活質(zhì)量是治療LAPC的主要目的。射波刀是立體定向放療領(lǐng)域新技術(shù)，起效快，局部控制率高，止痛有效率高達(dá)80%[1]，已越來越多地運(yùn)用于全身腫瘤的治療，也是LAPC患者姑息性治療的理想手段之一。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是無創(chuàng)功能成像技術(shù)，能夠從微觀分子水平上反映腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的變化[2]，應(yīng)用于諸多腫瘤的鑒別診斷及治療療效評估領(lǐng)域。本研究通過評估射波刀治療LAPC疼痛的近期療效，探討DWI在疼痛評估中的應(yīng)用價值。

資料與方法

一、一般資料

前瞻性收集2013年12月至2016年1月間上海長海醫(yī)院放療科接受射波刀治療的36例LAPC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)卡氏評分(karnofsky performance status, KPS)60～100分；(3)病理活檢證實(shí)或依據(jù)典型的臨床癥狀、影像學(xué)及血CA19-9檢查確診的胰腺癌，且經(jīng)PET-CT診斷無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；(4)外科會診無手術(shù)指征或患者拒絕姑息性手術(shù)治療；(5)入院前未接受過任何放化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確MRI檢查禁忌癥者；(2)呼吸不配合者；(3)有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移者；(4)伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤或其他系統(tǒng)慢性消耗性疾病者。36例患者中男性22例，女性14例，年齡41～79歲，中位年齡63歲。胰頭、頸腫瘤7例，胰體尾腫瘤28例,全胰癌1例。2例植入金屬標(biāo)記物，余患者均采用椎體追蹤技術(shù)避免呼吸運(yùn)動誤差。

二、磁共振檢查

采用醫(yī)用3.0T磁共振成像設(shè)備(HDx，GE，USA)，嵌入式線圈用于信號激發(fā)，8通道體部線圈用于信號接受。胰腺常規(guī)MRI序列及彌散序列掃描參數(shù)：(1)二維重水胰膽管成像(BH 2D MRCP)：斜冠狀位掃描，重復(fù)時間(repitition time, TR)7 000 ms，回波時間(echo time,TE)1 221 ms，帶寬31.25 Hz，矩陣288×288，層厚5 cm，間距0 cm，視野(field of view,FOV) 30 cm×30 cm，時間(每次)3 s；(2)T13D快速掃描序列(BH Ax LAVA-FLEX)：TE 1.3 ms，反轉(zhuǎn)角12°，帶寬166.67 Hz，矩陣 320×224，層厚0.5 cm，F(xiàn)OV40 cm×36 cm，時間18 s；(3)FSE T2壓脂序列(RTr Ax fs T2)：TE 72 ms，回波鏈16，帶寬83.33 Hz，矩陣320×192，層厚0.5 cm，F(xiàn)OV 36 cm×36 cm，時間133 s；(4)常規(guī)彌散加權(quán)成像(SS-EPI, DWI b=600)：TE 58.6 ms，矩陣96×128，層厚0.5 cm，間距0.1 cm，F(xiàn)OV 38 cm×22.8 cm，時間84 s。磁共振增強(qiáng)造影劑(釓噴替酸葡甲胺，Gd-DPTA)及生理鹽水的注射速率均為3 ml/s，用量均為20 ml。掃描期相包括動脈期、門脈期、延遲期。

參照BH Ax LAVA-FLEX平掃、BH Ax LAVA-FLEX增強(qiáng)及RTr Ax fs T2圖像，在彌散圖像同一層面同一個位置識別并確定面積相仿的感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，選擇ROI時注意觀察上下層圖像并避開偽影、腫塊邊緣及腫塊內(nèi)囊變壞死出血區(qū)，避免因ROI過大造成部分容積效應(yīng)影響帶來的測量誤差。ROI為類圓形或橢圓形，面積>20 mm2。利用GE 3.0T MRI后處理工作站(GE adw4.4，USA)的自帶分析軟件(Function 6．3．13,GE adw4．4，USA)重建表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)偽彩圖譜，并由軟件自動擬合計算出ROI區(qū)的ADC值。

三、視覺模擬(visual analogue scale，VAS)及KPS評分

患者根據(jù)自身的疼痛感覺，在標(biāo)有0～10刻度的游標(biāo)尺的背面標(biāo)出自己的疼痛范圍，由2名具有多年腹部檢查經(jīng)驗的醫(yī)師據(jù)此位置評估VAS分值，取均值。當(dāng)測量結(jié)果不一致時則在上級醫(yī)師指導(dǎo)下完成評估。無痛為0分，輕度疼痛為1～3分，中度疼痛為4～6分，重度疼痛為7～9分，極重度疼痛為10分。同樣由2名醫(yī)師根據(jù)患者能否正?；顒印⑸钭岳沓潭燃安∏槌潭冗M(jìn)行KPS評分，KPS評分越高生活狀況越好。以60分為界，≥60分患者生活能自理，<60分患者生活不能自理。

四、射波刀放療

使用美國Accuray公司生產(chǎn)的射波刀SRS治療系統(tǒng)(G4)，采用金屬標(biāo)記物及椎體追蹤技術(shù)。單次劑量范圍6～8 Gy，分割次數(shù)為4～8次?；颊呷⊙雠P位，帶上固定體部的真空墊，進(jìn)行螺旋CT增強(qiáng)掃描，掃描范圍包括全胰腺和病灶上下緣10 cm，層厚1.5 mm。計劃靶體積(planning target volume，PTV)定義為腫瘤宏觀體積(gross tumor volume，GTV),在x、y、z軸方向各外放2～3 mm，以避免呼吸跟蹤所產(chǎn)生的誤差，同時勾畫出胃、十二指腸、肝臟、雙腎等正常器官。處方劑量定義為85%～90%的PTV所受劑量。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、VAS評分

射波刀治療前和治療后1、3月的VAS評分分別為(4.89±2.89)、(1.08±2.06)、(0.51±1.48)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=52.045，P<0.001)，其中治療后1、3月的VAS分值較治療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為6.438、8.065，P值均<0.001)，而治療后1、3月間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.338，P=0.186)。

二、KPS評分

射波刀治療前和治療后1、3月的KPS評分分別為(72.47±14.74)、(93.33±10.69)、(92.86±10.73)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=56.654，P<0.001)，其中治療后1、3月的KPS評分較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-6.875、-6.647，P值均<0.001)，而治療后1、3月間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.187，P=0.852)。

三、ROI的ADC值

射波刀治療前和治療后1、3月的ADC值分別為1.47±0.28、1.79±0.33、1.94±0.41，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=21.592，P<0.001)，其中治療后1、3月ADC值均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-4.412、-5.631，P值<0.001)，而治療后1、3月間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.718，P=0.09，圖1)。

四、VAS、KPS評分與ADC值的相關(guān)性

在治療后1、3月，ADC值與VAS、KPS評分間均無明顯相關(guān)性(r=-0.105,P=0.548，r=-0.228,P=0.181；r=0.314，P=0.066，r=0.261，P=0.12)。

圖1 治療前的靶區(qū)LAVA平掃(1A)、T2WI(1B)、增強(qiáng)灌注(動脈期，1C)、靶區(qū)DWI圖(b=600 s/mm2，1D)、局部病灶放大DWI圖(綠色圓圈內(nèi)為ROI區(qū)，1E)、DWI偽彩圖(1F)以及放療后1月靶區(qū)DWI圖(b=600 s/mm2，1G)、局部病灶放大DWI圖(綠色圓圈內(nèi)為ROI區(qū)，1H)、DWI偽彩圖(1I)，放療后3月靶區(qū)DWI圖(b=600 s/mm2，1J)、局部病灶放大DWI圖(綠色圓圈內(nèi)為ROI區(qū)，1K)、DWI偽彩圖(1L)

討 論

射波刀是立體定向放療領(lǐng)域的最新工具，它采用“呼吸同步追蹤技術(shù)”或“椎體追蹤”技術(shù)對目標(biāo)靶病灶進(jìn)行實(shí)時跟蹤治療，具有靶區(qū)射線劑量分布適形度高、劑量大，周圍敏感器官受照劑量小，能夠縮短胰腺癌的總治療時間，不延誤化療，短期內(nèi)局部控制率可高達(dá)100%[3]等優(yōu)勢，近年來在全身良惡性腫瘤治療中被廣泛運(yùn)用。射波刀可以顯著提高患者的生活質(zhì)量，成為晚期胰腺癌患者的理想選擇。

VAS是目前臨床工作中最常用的疼痛評分量表[4]，患者根據(jù)自身情況描述疼痛感，可信度較高，簡單方便，且易于記錄，適用于所有癌痛患者。本研究的隨訪時間為放療后3個月，結(jié)果顯示，術(shù)后短期內(nèi)患者的VAS明顯下降，同時KPS評分明顯升高，表明短期內(nèi)患者疼痛感明顯緩解，生活狀況明顯好轉(zhuǎn)。

DWI是無創(chuàng)功能成像技術(shù)，其定量指標(biāo)ADC值可以對人體組織內(nèi)水分子在生理和病理狀態(tài)下的擴(kuò)散能力進(jìn)行量化，與腫瘤細(xì)胞密度密切相關(guān)。一般來說，癌細(xì)胞密度越大，間質(zhì)越致密，癌細(xì)胞內(nèi)外水分子的運(yùn)動能力受限程度越大，ADC值越?。环粗畡t受限程度越小，ADC值越大。由于胰腺癌腫瘤細(xì)胞量大、密集且排列紊亂，細(xì)胞周圍伴有較多的間質(zhì)纖維成分，因此胰腺癌癌細(xì)胞內(nèi)外水分子運(yùn)動能力低于正常胰腺組織，其ADC值比正常胰腺組織低[5-8]。另外，由于人體內(nèi)水分子運(yùn)動除了細(xì)胞內(nèi)外水分子彌散運(yùn)動還有微血管內(nèi)血流灌注，這種血流灌注對ADC值的影響是不能忽視的，它可使所獲得的ADC值往往大于真實(shí)的ADC值。為了能得出真正反映細(xì)胞內(nèi)外水分子運(yùn)動能力的ADC值，在DWI時要盡量加大水分子擴(kuò)散運(yùn)動的權(quán)重，減少微循環(huán)內(nèi)血流灌注的影響，這可通過選擇大b值來解決[9]。b值越大，水分子擴(kuò)散運(yùn)動權(quán)重越大，微循環(huán)血流灌注權(quán)重越小，擬合出的ADC值越接近真實(shí)ADC值，但隨著b值的不斷增大，彌散圖像的信噪比會同時下降，病灶邊緣與周圍正常胰腺組織之間的對比度也下降，有可能會導(dǎo)致小病灶的漏診。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)選擇了對胰腺癌病灶檢出的最佳b值(600 s/mm2)，獲得了滿意的彌散圖像[10]。

本研究結(jié)果顯示，DWI圖像ROI的ADC值在射波刀治療后明顯增大，反映了目標(biāo)靶病灶實(shí)質(zhì)區(qū)內(nèi)水分子擴(kuò)散能力增強(qiáng)及靶病灶的囊變程度變大。目標(biāo)靶病灶接受射波刀治療后，腫瘤細(xì)胞的DNA被破壞，細(xì)胞溶解壞死，細(xì)胞膜通透性變大，癌細(xì)胞數(shù)量減少，腫瘤細(xì)胞密度降低，組織內(nèi)的水分子擴(kuò)散空間變大，擴(kuò)散速度變大，擴(kuò)散能力增強(qiáng)，因此量化水分子擴(kuò)散速度的ADC值也變大。細(xì)胞囊變壞死，減輕了腫瘤對神經(jīng)組織的浸潤以及對周圍器官壓迫，同時腫瘤細(xì)胞囊變壞死可減少疼痛遞質(zhì)的釋放從而導(dǎo)致疼痛減輕[11]。射波刀治療后患者的VAS、KPS評分變化與DWI的ADC值變化未達(dá)到明顯相關(guān)性，究其原因：(1)VAS為主觀評分指標(biāo)，患者疼痛敏感性不一樣，評分會有差異；(2)有效樣本量不夠多；(3)KPS評分易受各種非胰腺因素影響。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來驗證本研究結(jié)果。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Koong AC, Le QT, Ho A, et al. PhaseⅠstudy of stereotactic radiosurgery in patients with locally advanced pancreatic cancer[J]. Int J Radiat Oncol BioI Phys, 2004,58(4): 1017-1021. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2003.11.004.

[2] Saremi F, Jalili M, Sefidbakht S, et al. Diffusion-weighted Imaging of the abdomen at 3 T: image quality comparison with 1.5-T magnet using 3 different imaging sequences[J]. J Comput Assist Tomogra,2011, 35(3): 317-325. DOI: 10.1097/RCT.0b013e318213ccb0.

[3] 宋勇春,袁智勇,李豐彤,等.射波刀治療局部進(jìn)展期胰腺癌臨床療效分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2015,24(4):392-394.DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2015.04.009.

[4] Srivastava A，Shah S，Maseeh A，et al．A clinical study to compare the efficacy and safety of pregabalin sustained release formulation with pregabalin immediate release formulation in patients of diabetic peripheral neuropathic pain[J]．Indian J Endocrinol Metab,2012,16(2):S477-S479．DOI: 10.4103/2230-8210.104137.

[5] Fattahi R, Balci NC, Perman WH, et al. Pancreatic diffusion-weighted imaging(DWI):comparison between mass-forming focal pancreatitis(FP), pancreatic cancer(PC), and normal pancreas[J].J Magn Reson Imaging,2009,29(2):350-356．DOI: 10.1002/jmri.21651.

[6] Matsuki M, Inada Y, Nakai G, et al. Diffusion-weighed MR imaging of pancreatic carcinoma[J]. Abdom Imaging,2007,32(4):481-483．DOI: 10.1007/s00261-007-9192-6.

[7] Muraoka N, Uematsu H, Kimura H, et al. Apparent diffusion coefficient in pancreatic cancer：characterization and histopathological correlations[J]. J Magn Reson Imaging,2008,27(6):1302-1308．DOI: 10.1002/jmri.21340.

[8] Wang Y, Chen ZE, Nikolaidis P, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging of pancreatic adenocarcinomas：association with histopathology and tumor grade[J]．J Magn Reson Imaging,2011,33(1):136-142．DOI: 10.1002/jmri.22414.

[9] Seppenwoolde Y, Berbeco R, Nishioka S, et al. Accuracy of tumor motion compensation algorithm from a rbotic respiratory tracking system:a simulation study [J]. Med Phys,2007,34(4):2774-2784. DOI: 10.1118/1.2739811.

[10] Lee SS, Byun JH, Park BJ, et al. Quantitative analysis of diffusion weighted magnetic resonance imaging of the pancreas:usefulness in characterizing solid pancreatic masses[J]．J Magn Reson Imaging,2008,28(4)：928-936．DOI: 10.1002/jmri.21508.

[11] 胡斌,呂偉,王丹,等. 高強(qiáng)度聚焦超聲治療對緩解胰腺癌疼痛的療效觀察[J]. 肝膽胰外科雜志, 2014,26(2):105-108.