劉俊 張浩 徐鹿平 沈玉鈺 謝琦 滸劉 周俊 王清清 俞清江

1982年日本學(xué)者Ohhashi等[1]首先報(bào)道了胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)。IPMN為起源于主胰管或分支胰管的上皮性腫瘤，可產(chǎn)生黏液導(dǎo)致胰管擴(kuò)張。根據(jù)受累胰管的部位分為主胰管型、分支胰管型及混合型；根據(jù)腫瘤惡性程度分為低度、中度、高度異型增生及浸潤(rùn)性癌[2]。有研究指出[3-6]，腫瘤大小、主胰管直徑、血清腫瘤標(biāo)志物水平、Ki67指數(shù)等與IPMN的良惡性有關(guān)。IPMN的惡性率為25.2%～46.5%[7-9]。鑒于良惡性IPMN的治療原則及預(yù)后均不相同[10-12]，術(shù)前良惡性的評(píng)估對(duì)IPMN的治療具有重要意義。本研究分析34例IPMN的生物學(xué)特征及惡性危險(xiǎn)因素，尋找術(shù)前預(yù)測(cè)IPMN良惡性及術(shù)后預(yù)測(cè)患者預(yù)后的指標(biāo)，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

一、資料與方法

1．一般資料：收集嘉興市第一醫(yī)院及嘉興市第二醫(yī)院2013年1月至2016年12月間收治的經(jīng)手術(shù)切除且病理證實(shí)的34例IPMN患者的臨床病理資料，其中男性24例，女性10例；年齡35～84歲，中位年齡68歲。經(jīng)病理科醫(yī)師按WHO 1996年公布的IPMN診斷標(biāo)準(zhǔn)再次核實(shí)，分成主胰管型、分支胰管型和混合型3種病理類型；將高度異型增生及浸潤(rùn)性癌歸為惡性組，低-中度異型增生歸為良性組，排除既往或目前合并其他腫瘤者、術(shù)前接受過(guò)任何形式的抗腫瘤治療者及臨床病理資料不全者。

2．影像學(xué)指標(biāo)：患者術(shù)前均行CT、MR、MRCP中的一種或兩種以上檢查(德國(guó)西門子64排螺旋CT，美國(guó)GE 3.0T或1.5T超導(dǎo)MR儀)。影像學(xué)指標(biāo)包括腫瘤大小、主胰管直徑及受累胰管分型。主胰管直徑取最大徑，腫瘤大小取單個(gè)腫瘤最大徑。由兩名醫(yī)師分別讀片及測(cè)量，取均值。

3．血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：采集術(shù)前空腹靜脈血。腫瘤標(biāo)志物(CA24-2、CA19-9、CEA)測(cè)定試劑盒購(gòu)自德國(guó)羅氏公司，應(yīng)用羅氏Cobas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。

4．Ki67檢測(cè)：Ki67表達(dá)檢測(cè)采用免疫組織化學(xué)法。鼠抗人Ki67抗體(MIB-1)購(gòu)自丹麥Dako公司。以PBS代替一抗作陰性對(duì)照，以已知陽(yáng)性標(biāo)本作陽(yáng)性對(duì)照。Ki67陽(yáng)性染色定位于細(xì)胞核，隨機(jī)計(jì)數(shù)5個(gè)高倍視野，Ki67指數(shù)以陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占總細(xì)胞數(shù)的百分比表示，取均值。

二、結(jié)果

1．良、惡性IPMN的臨床病理特征：34例IPMN中腫瘤位于胰頭15例，體尾部17例，全胰受累2例；低-中度異型增生18例，高度異型增生7例，浸潤(rùn)性癌9例；主胰管型12例，分支胰管型18例，混合型4例。良性組18例，惡性組16例，兩組IPMN的主胰管直徑、血清CA19-9水平及Ki67指數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，而年齡、性別、腫瘤大小、受累胰管分型、血清CA24-2及CEA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1，圖1、2)。

2．主胰管直徑、血清CA19-9水平、 Ki67指數(shù)的ROC曲線：惡性組主胰管直徑為(7.8±3.3)mm，良性組為(4.7±2.0)mm。ROC曲線(圖3A)的AUC為0.807，最佳臨界點(diǎn)為7.3 mm，鑒別良惡性的敏感性為56.3%，特異性為88.9%。

表1 34例IPMN患者臨床病理特征與良惡性的關(guān)系

圖1 低-中度異型增生(1A)、高度異型增生(1B)及浸潤(rùn)性癌(1C)的Ki67表達(dá)(免疫組化 ×100)

圖2 3例IPMN患者的CT征象(2A～2C)及相應(yīng)的病理變化(2D～2F，HE ×100)

惡性組血清CA19-9為(26.7±21.6)U/L，良性組為(14.9±10.8)U/L。ROC曲線(圖3B)的AUC為0.672，最佳臨界點(diǎn)為23.7 U/L，鑒別良惡性的敏感性為50%，特異性為88.9%。

惡性組Ki67指數(shù)為(24.5±15.5)%，良性組為(8.5±4.6)%。ROC曲線(圖3C)的AUC為0.906，最佳臨界點(diǎn)為12.2%，鑒別良惡性的敏感性為81.3%，特異性為83.3%。

圖3 主胰管直徑(3A)、血清CA19-9水平(3B)及Ki67指數(shù)(3C)鑒別IPMN良惡性的ROC曲線

討論近年來(lái)隨著診斷技術(shù)及對(duì)IPMN認(rèn)識(shí)的不斷提高，有關(guān)IPMN的報(bào)道呈上升趨勢(shì)。影像學(xué)技術(shù)為術(shù)前診斷IPMN的主要手段。2012年的福岡指南[10]推薦，對(duì)影像學(xué)檢查懷疑IPMN的患者應(yīng)進(jìn)一步明確其是否符合“高風(fēng)險(xiǎn)因素”或“風(fēng)險(xiǎn)因素”的標(biāo)準(zhǔn)?！案唢L(fēng)險(xiǎn)因素”為惡性的參考指標(biāo)，“風(fēng)險(xiǎn)因素”為可能惡性的參考指標(biāo)，并以此指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。該指南將腫瘤直徑≥3 cm、主胰管直徑5～9 mm定為“風(fēng)險(xiǎn)因素”。 Crippa等[7]分析了389例IPMN患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示主胰管型及混合型的惡性率高于分支胰管型。本研究結(jié)果顯示主胰管直徑≥7.3 mm對(duì)IPMN的良惡性鑒別有價(jià)值，而腫瘤直徑及受累胰管分型對(duì)良惡性鑒別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(EUS-FNA)為近年來(lái)興起的診斷方法，Suzuki等[13]報(bào)道，EUS-FNA對(duì)惡性IPMN診斷的敏感性和特異性分別為64.8%及90.6%，但具有可引起惡性腫瘤播散和不易推廣等缺點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，鑒別良惡性IPMN的CA19-9最佳臨界點(diǎn)為23.65 U/L，與You等[5]、Kim等[14]的結(jié)果一致。Ki67指數(shù)的高低被認(rèn)為與多種腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。Takeshita等[6]、Mizumoto等[15]研究表明隨著IPMN異型程度的增加，Ki67指數(shù)亦隨之升高。Shimura等[16]將53例IPMN患者分為浸潤(rùn)性癌組及非浸潤(rùn)性癌組(低-高度異型增生)，指出以Ki67指數(shù)15.5%為界，二組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究將低-中度異型增生歸為良性組，高度異型增生歸為惡性組，結(jié)果顯示，以12.2%為界，Ki67指數(shù)對(duì)IPMN良惡性的鑒別有價(jià)值。Takeshita等[6]研究同時(shí)顯示，低-中度異型增生、高度異型增生及浸潤(rùn)性癌患者術(shù)后5年生存率分別為100%、83.3%及53.8%，認(rèn)為Ki67指數(shù)可作為術(shù)后預(yù)測(cè)IPMN患者預(yù)后的指標(biāo)。本研究因部分患者術(shù)后隨訪時(shí)間過(guò)短，未做相關(guān)術(shù)后生存率分析。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Ohashi K, Murakami Y, Maruyama M. Four cases of “mucin-producing” cancer of the pancreas on specific findings of the papilla of Vater[J]. Prog Dig Endosc, 1982, 20: 348-351.

[2] 李增山，李青.2010年版消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類解讀[J]. 中華病理學(xué)雜志，2011, 40(5): 351-354.

[3] Sultana A, Jackson R, Tim G, et al. What is the best way to identify malignant transformation within pancreatic IPMN: a systematic review and meta-analyses[J]. Clin Transl Gastroenterol, 2015, 6: e130.DOI:10.1038/ctg.2015.60.

[4] Mimura T, Masuda A, Matsumoto I, et al. Predictors of malignant intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas[J]. J Clin Gastroenterol, 2010, 44(9): e224-e229.DOI:10.1097/MCG.0b013e3181d8fb91.

[5] You L, Ma L, Zhao WJ, et al. Emerging role of tumor markers and biochemistry in the preoperative invasive assessment of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas[J]. Clin Chim Acta, 2016, 454: 89-93.DOI:10.1016/j.cca.2015.12.036.

[6] Takeshita A, Kimura W, Hirai I, et al. Clinicopathologic study of the MIB-1 labeling index (Ki67) and postoperative prognosis for intraductal papillary mucinous neoplasms and ordinary ductal adenocarcinoma[J]. Pancreas, 2012, 41(1): 114-120.DOI:10.1097/MPA.0b013e318220c1fa.

[7] Crippa S, Fernandez-Del Castillo C, Salvia R, et al. Mucin-producing neoplasms of the pancreas: an analysis of distinguishing clinical and epidemiologic characteristics[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8(2): 213-219.DOI:10.1016/j.cgh.2009.10.001.

[8] Baiocchi GL, Portolani N, Missale G, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas (IPMN): clinico-pathological correlations and surgical indications[J]. World J Surg Oncol, 2010, 8: 25.DOI:10.1186/1477-7819-8-25.

[9] Hwang DW, Jang JY, Lee SE, et al. Clinicopathologic analysis of surgically proven intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas in SNUH: a 15-year experience at a single academic institution[J]. Langenbecks Arch Surg, 2012, 397(1): 93-102.DOI:10.1007/s00423-010-0674-6.

[10] Tanaka M, Fernandez-del Castillo C, Adsay V, et al. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas[J]. Pancreatology, 2012, 12(3): 183-197.DOI:10.1016/j.pan.2012.04.004.

[11] Nagai K, Doi R, Kida A, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: clinicopathologic characteristics and long-term follow-up after resection[J]. World J Surg, 2008, 32(2): 271-278.DOI:10.1007/s00268-007-9281-2.

[12] 李森,朱中飛,馬洪運(yùn),等.胰腺實(shí)性-假乳頭瘤51例外科診治分析[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2016,37(11):1366-1372.DOI：10.16781/j.0258-879x.2016.11.1366.

[13] Suzuki R, Thosani N, Annangi S, et al. Diagnostic yield of EUS-FNA-based cytology distinguishing malignant and benign IPMNs: a systematic review and meta-analysis[J]. Pancreatology, 2014, 14(5): 380-384.DOI:10.1016/j.pan.2014.07.006.

[14] Kim JR, Jang JY, Kang MJ, et al. Clinical implication of serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 for the prediction of malignancy in intraductal papillary mucinous neoplasm of pancreas[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015, 22(9): 699-707.DOI:10.1002/jhbp.275.

[15] Mizumoto M, Honjo G, Kobashi Y, et al. Molecular profile of apomucin and p53 protein as predictors of malignancy in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas[J]. Hepatogastroenterology, 2011, 58(110-111): 1791-1795.DOI:10.5754/hge09195.

[16] Shimura T, Kofunato Y, Okada R, et al. MIB-1 labeling index, Ki-67, is an indicator of invasive intraductal papillary mucinous neoplasm[J]. Mol Clin Oncol, 2016, 5(2): 317-322.DOI:10.3892/mco.2016.908.