張長東 田軍 尚小珂 盧蓉 柳梅 劉義華 王斌 陳澍 吳杰 孫永峰李庚 董念國

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）與肺動脈系統(tǒng)壓力升高有關(guān)，或起因于特發(fā)性病因，亦可能由其他情況所致。長期PAH導(dǎo)致右心室功能、結(jié)構(gòu)及形態(tài)發(fā)生變化。若不及時加以治療，最終會導(dǎo)致代償失調(diào)的右心室功能衰竭，甚至死亡。近期以來，PAH的預(yù)后效果仍不理想，現(xiàn)有治療措施一年內(nèi)死亡率約為15%［1］。

雖然右心室功能是確定心肺功能的重要因素，但與左心室相比，右心室研究相對較少。具體而言，與左心室相比，右心室的力學(xué)性能尚未明確，唯一報道右心室力學(xué)數(shù)據(jù)的研究基于健康犬類［2–4］、牛類［5］和鼠類［6］等動物模型的離體實驗。就PAH而言，目前僅有一項鼠類的肺動脈環(huán)縮術(shù)研究論述了右心室因形態(tài)重構(gòu)而發(fā)生的力學(xué)與結(jié)構(gòu)變化［7］。中國目前尚未有體內(nèi)研究可以確定PAH對人右心室總體力學(xué)的影響。為增強(qiáng)對PAH的理解，本研究的總體目標(biāo)在于量化體內(nèi)研究的心室力學(xué)總體變化，探討其與人體PAH的相關(guān)性。本研究利用病患計算模型實現(xiàn)此目標(biāo)，所采用的患者數(shù)據(jù)包括34例PAH患者和5例對照組患者的左、右心室磁共振成像（magnatic resonance imaging，MRI）及侵入性壓力數(shù)據(jù)。MRI數(shù)據(jù)涵蓋心室畸形，適用于本研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年1月至2015年12月武漢亞洲心臟病醫(yī)院160例疑似PAH患者。經(jīng)過臨床評估及心導(dǎo)管檢查后，126例患者被排除，最終入選34例PAH患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）PAH診斷與治療指南，選擇安靜狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢查測量肺動脈平均壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并冠心病、妊娠、不能行MRI以及紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能Ⅳ級的患者。5例對照組為武漢亞洲心臟病醫(yī)院招募的擬行卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）或者房間隔缺損（atrial septal defect，ASD，直徑小于5 mm）患者，因反常栓塞需要行經(jīng)皮導(dǎo)管介入封堵術(shù)，其心臟血流動力學(xué)與健康人相當(dāng)。所有患者通過右心導(dǎo)管檢查，根據(jù)肺動脈平均壓分為三組：對照組（5例），肺動脈平均壓＜25 mmHg，即PFO或ASD患者；A組（9例），25 mmHg≤肺動脈平均壓＜50 mmHg；B組（25例），肺動脈平均壓≥ 50 mmHg。

本研究是一項前瞻性注冊研究，注冊號為ChiCTR-COC-15006723通過武漢亞洲心臟病醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者或監(jiān)護(hù)人（患者年齡＜18歲）簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集

局麻或者全麻下經(jīng)右側(cè)股動、靜脈入徑穿刺，送入5 F造影導(dǎo)管在肺動脈、右心室、右心房、腔靜脈、肺小動脈、左心室、降主動脈等處分別檢測壓力，并在每一處抽血2 ml監(jiān)測血氧飽和度，根據(jù)Fick公式計算全肺阻力、心輸出量等。記錄右心室和左心室壓力曲線時，導(dǎo)管的前端需要懸浮在心室腔中部，將右心室壓力圖存儲于WITT系統(tǒng)中，用于后續(xù)分析及半自動重新數(shù)字化處理（使用Metlab的定制程序）。

1.3 左、右心室MRI

心導(dǎo)管檢查后48 h內(nèi)實施MRI。共振掃描在Siemens Magnetom Avanto 1.5T上完成，主磁場最大梯度場強(qiáng)45 mT/m，最大梯度切換率為200 mT/（m·ms）?；颊哐雠P位，胸前置放體部相控陣線圈，心電門控R波觸發(fā)成像。掃描參數(shù)，重復(fù)時間420.60 ms，恢復(fù)時間1.16 ms，翻轉(zhuǎn)角80°，矩陣 =166×256，靶場400 mm×400 mm，層厚6 mm，層間隔0.6 mm。圖像分析采用Argus心功能分析軟件包（西門子，德國）。采用標(biāo)準(zhǔn)切片容積總和技術(shù)衡量右心室功能，這項技術(shù)已被用于測量左心室容積。用手動方式測算右心室每個切面的腔內(nèi)邊界，追蹤收縮末期和舒張末期從頂點到三尖瓣平面的邊界。舒張末期容積（enddiastolic volumes，EDV）和收縮末期容積（end-systolic volumes， ESV）采用辛普森規(guī)則計算。左心室和右心室每搏輸出量（stroke volume，SV）和射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）采用以下公式計算：SV=EDV－ESV，EF=SV/EDV×100%。

1.4 壓力-容積環(huán)數(shù)據(jù)

本研究通過GetData軟件將壓力進(jìn)行數(shù)字化處理，通過CMRtools 3D導(dǎo)出一個完整心動周期下的右心室容積曲線，同步結(jié)合一個心動周期下的右心室容積曲線，再將其壓力和容積數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，以容積變化為橫坐標(biāo)，壓力變化為縱坐標(biāo)，繪制成右心室的壓力-容積環(huán)。進(jìn)一步計算右心室的收縮末期彈性（elasticity of end systolic，Ees），一般認(rèn)為即是右心室的最大彈性（Emax），簡化的計算公式為Ees=收縮末期壓力（ESP）/ESV；實際上常常通過右心室壓力曲線中收縮和舒張早期的非線性推導(dǎo)方法，計算出心室等容收縮末期時右心室所能產(chǎn)生的理論最大壓力（Pmax），然后再計算 Ees，即 Ees=（Pmax－ESP）/右心室SV，該方法為單次心跳法；動脈彈性（Ea）近似等于ESP/SV；依此計算Ees/Ea即為心室-肺動脈耦合效率［8］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行處理。分類變量采用例數(shù)（比）表示，連續(xù)變量服從正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較如方差齊性良好采用LSD或Tamhane’s T2檢測；連續(xù)變量為非正態(tài)分布者，采用中位數(shù)（最小值，最大值）表示，采用多組秩和檢驗，組間兩兩比較采用bonferroni方法調(diào)整檢驗水準(zhǔn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較（表1）

三組患者年齡、身高、體重、體表面積、體重指數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；B組患者NYHA心功能Ⅱ級、Ⅲ級比例及N末端B型腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平顯著高于對照組和A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 導(dǎo)管測量參數(shù)及MRI數(shù)據(jù)情況比較（表2）

三組患者右心房壓力、心輸出量、心臟指數(shù)、右心室EDV、右心室ESV、右心室每搏輸出量、右心室EF、左心室EDV、左心室ESV、左心室每搏輸出量、左心室EF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。B組患者肺動脈平均壓顯著高于對照組［（67.36±11.19）mmHg 比（17.60±5.22）mmHg，P＜0.05］和 A 組［（67.36±11.19）mmHg比（40.67±7.23）mmHg，P＜0.05］，而 A 組患者顯著高于對照組［（40.67±7.23）mmHg比（17.60±5.22）mmHg，P＜0.05］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；B組患者全肺阻力顯著高于對照組［（1175.4±599.19）dyn · s · cm-5比（159.60±127.12）dyn·s·cm-5，P ＜ 0.05］ 和 A 組［（1175.4±599.19）dyn·s·cm-5比（683.11±371.86）dyn·s·cm-5，P＜ 0.05］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 三組患者基線資料情況比較

表2 導(dǎo)管測量參數(shù)及MRI數(shù)據(jù)（）

表2 導(dǎo)管測量參數(shù)及MRI數(shù)據(jù)（）

注：對照組，肺動脈平均壓＜25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；A組，25 mmHg≤肺動脈平均壓＜50 mmHg；B組，肺動脈平均壓≥50 mmHg；MRI，磁共振成像； RV，右心室；EDV，舒張末期容積；ESV，收縮末期容積；SV，每搏輸出量；LV，左心室；a，與對照組比較，P＜0.05；b，與A組比較，P＜0.05

項目 對照組（5例） A組（9例） B組（25例）導(dǎo)管測量數(shù)據(jù)右心房壓力（mmHg） 7.00±2.35 7.67±4.92 8.76±5.56肺動脈平均壓（mmHg） 17.60±5.22 40.67±7.23a 67.36±11.19ab全肺阻力 （dyn · s · cm-5） 159.60±127.12 683.11±371.86 1175.4±599.19ab心輸出量（ml/min） 4.22±3.00 5.07±1.50 4.26±1.58心臟指數(shù)［L/（min · m2）］ 2.63±2.00 3.44±0.94 2.74±0.95 MRI數(shù)據(jù)RVEDV（ml） 97.74±25.74 180.12±128.28 227.67±146.08 RVESV（ml） 49.28±18.42 105.24±81.98 137.88±114.70 RVSV（ml） 48.48±11.97 74.88±49.69 89.79±49.28右心室射血分?jǐn)?shù)（%） 50.84±9.49 43.16±9.66 45.49±16.89 LVEDV（ml） 101.56±18.50 98.71±45.34 101.43±51.27 LVESV（ml） 45.30±20.28 46.42±30.46 52.24±34.06 LVSV（ml） 56.26±4.53 52.27±20.09 58.19±24.17左心室射血分?jǐn)?shù)（%） 57.98±12.13 55.44±11.53 55.66±11.01

2.3 壓力-容積環(huán)的繪制

通過GetData軟件將壓力進(jìn)行數(shù)字化處理，通過CMRtools 3D右心室重構(gòu)導(dǎo)出右心室容積數(shù)據(jù)，構(gòu)建壓力-容積環(huán)并獲得參數(shù)，以對照組1例患者和B組1例患者為例（圖1）。

2.4 壓力-容積環(huán)參數(shù)

B組患者右心室Pmax顯著高于對照組［（207.88±65.67）mmHg 比（53.05±12.87）mmHg，P ＜ 0.05］、A 組［（207.88±65.67）mmHg 比（134.73±26.38）mmHg，P＜0.05］，A 組顯著高于對照組［（134.73±26.38）mmHg比（53.05±12.87）mmHg，P＜0.05］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。A組Ees較對照組［（1.39±0.91）比（0.60±0.28），P＞ 0.05］有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而B組Ees顯著高于對照組［（1.53±0.97）比（0.60±0.28），P＜0.05］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。B組Ea顯著高于對照組［（1.34±0.74）比（0.39±0.15），P＜0.05］，而 Ees/Ea顯 著 低 于 對 照 組［（1.12±0.47）比（1.62 ±0.51），P＜0.05］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

圖1 1例對照組患者與1例肺動脈高壓患者比較 A.在同一時間坐標(biāo)下，對照組1例患者的壓力曲線及容積曲線；B.GetData構(gòu)建對照組1例患者壓力-容積環(huán)；C.在同一時間坐標(biāo)下，B組1例患者的壓力曲線及容積曲線；D.GetData構(gòu)建B組1例患者壓力-容積環(huán)

3 討論

PAH是由肺動脈循環(huán)系統(tǒng)血管阻力增加所致的復(fù)雜性紊亂，從而導(dǎo)致肺動脈壓力和右心室壓力升高。與系統(tǒng)性高血壓不同的是，PAH難以監(jiān)測，目前診斷PAH的金標(biāo)準(zhǔn)是侵入性右心導(dǎo)管檢查［9］。由于PAH難以監(jiān)測，目前估算的患病率很可能偏低（每百萬人共有15～50例患者），大多數(shù)患者在PAH發(fā)展至極晚期時才得以診斷［10］。尚無有效治療PAH的措施，當(dāng)前的治療僅可以緩解患者癥狀，減弱疾病發(fā)展進(jìn)程［11-12］。右心室負(fù)荷長期升高，逐漸使得右心室結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生變化，導(dǎo)致右心室功能障礙，最終導(dǎo)致代償失調(diào)的心力衰竭和死亡。

表3 壓力-容積環(huán)參數(shù)（x-±s）

心肌收縮力對于確定PAH患者的臨床預(yù)后極為重要［13］。具體而言，右心室針對后負(fù)荷增加的反應(yīng)做出補(bǔ)償或適應(yīng)取決于右心室收縮力增強(qiáng)并維持心輸出量的能力［13］。然而，后負(fù)荷長期增加致使右心室收縮功能障礙，最終導(dǎo)致右心衰竭［14］。臨床上確定右心室心肌收縮力的“金標(biāo)準(zhǔn)”是右心室Ees［15］。然而，右心室壓力-容積關(guān)系的相關(guān)研究較少。有一種解釋是由于右心室的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，因此難以準(zhǔn)確測量右心室容積，但仍有人嘗試測量。雖然有人通過基于面積-長度偏離和幾何模型的方法準(zhǔn)確測量了右心室鑄型的容量，但這些方法并不適用于測量整個心臟循環(huán)過程中的右心室容積，因為室腔形狀和空間方向會隨著心臟收縮和舒張不斷變化，在慢性壓力或容積超負(fù)荷的異常情況下，單個幾何模型不可能適用于所有條件。

本研究通過對比5例PFO或ASD患者（對照組）和34例PAH患者的數(shù)據(jù)，繪制右心室-壓力容積環(huán)。通過GetData軟件將壓力進(jìn)行數(shù)字化處理，通過CMRtools 3D右心室重構(gòu)導(dǎo)出右心室容積數(shù)據(jù)。根據(jù)壓力和容積數(shù)據(jù)，采用單次心跳法測量心室Ees，以及其他與心臟收縮力相關(guān)指數(shù)間的關(guān)聯(lián)性。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，肺動脈平均壓力升高時右心室理論數(shù)值Pmax不斷增大，在平均壓力值不超過50 mmHg時，Pmax達(dá)到正常人的2.53倍；當(dāng)壓力超過50 mmHg時，Pmax進(jìn)一步增加到3.91倍。Ea代表右心室的后負(fù)荷，需要指出的是，Ea并非我們理解的肺動脈阻力，而是融合了整個心室后負(fù)荷的主要元素，包括末梢阻力、動脈順應(yīng)性、特性阻抗等［16-17］。本研究測得肺動脈壓力正常時Ea為（0.39±0.15），當(dāng)肺動脈壓力升高時Ea上升至（0.91±0.49），為了對抗后負(fù)荷的不斷增大，右心室通過增強(qiáng)心肌收縮力維持右心室-肺動脈耦合效率（即Ees/Ea），右心室收縮力Ees由正常人的（0.60±0.28）增至（1.39±0.91）。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)Ea和Ees的變化有明顯差異，可能是當(dāng)肺動脈平均壓升高的程度不嚴(yán)重時（本研究設(shè)定為不高于50 mmHg），肺動脈的末梢阻力、動脈順應(yīng)性、特性阻抗等并未對右心室產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)荷，Ees/Ea仍然能夠維持。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肺動脈平均壓力進(jìn)一步上升時，Ea為（1.34±0.74），較對照組顯著升高，此時右心室通過顯著增強(qiáng)心肌收縮力提高做功，Ees較前顯著增高，大約為對照組的2.5倍。盡管右心室加強(qiáng)了收縮力來對抗后負(fù)荷的增加，但其升高的幅度并不足以抵消后負(fù)荷的增加，因此Ees/Ea較前下降，開始出現(xiàn)Ees/Ea不能匹配。

總而言之，本研究首次量化了PAH對人體局部力學(xué)性能的影響，有助于更好地理解PAH的疾病機(jī)制，為后續(xù)研究提供了重要信息。本研究提出了一個非常重要的觀點，即PAH的早期（肺動脈平均壓力低于50 mmHg時），右心室保持了最初的收縮力，能夠克服輕微增高的后負(fù)荷，Ees/Ea良好；隨著肺動脈平均壓力進(jìn)一步升高時，右心室后負(fù)荷增強(qiáng)，右心室通過進(jìn)一步加強(qiáng)收縮力來對抗后負(fù)荷的升高，然而收縮力增強(qiáng)的幅度并不能抵抗后負(fù)荷的變化，因此出現(xiàn)Ees/Ea降低。

本研究是中國第一個較大樣本PAH Ees/Ea的研究。本研究也存在諸多不足：（1）所有患者必須做MRI檢查，因此對于NYHA心功能分級Ⅳ級的患者均排除在外，而Ⅳ級的患者往往具有更高的肺動脈壓力和更差的Ees/Ea，本研究無法觀察到；（2）MRI檢查與導(dǎo)管檢查無法同步實施，擬合壓力和容積曲線時會出現(xiàn)一定的偏差；（3）MRI測量右心室容積的準(zhǔn)確度遠(yuǎn)低于通常所測量的左心室容積，本研究采用的是半自動勾勒容積，這樣做不可避免出現(xiàn)一定主觀偏差。

[1] Galiè N， Humbert M， Vachiery JL， et al.2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension： the joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology （ESC）and the European Respiratory Society （ERS）： endorsed by： Association for European Paediatric and Congenital Cardiology （AEPC）， International Society for Heart and Lung Transplantation （ISHLT）.Eur Heart J， 2016，37（1）：67-119.

[2] Sacks MS， Chuong CJ.A constitutive relation for passive rightventricular free wall myocardium.J Biomech， 1993， 26（11）：1341-1345.

[3] Sacks MS， Chuong CJ.Biaxial mechanical properties of passive right ventricular free wall myocardium.J Biomech Eng， 1993，115（2）： 202-205.

[4] Witzenburg C， Raghupathy R， Kren SM， et al. Mechanical changes in the rat right ventricle with decellularization.J Biomech，2012， 45（5）： 842-849.

[5] Ghaemi H， Behdinan K， Spence AD. In vitro technique in estimation of passive mechanical properties of bovine heart Part I. Experimental techniques and data. Med Eng Phys， 2009， 31（1）： 76-82.

[6] Valdez‐Jasso D， Simon MA， Champion HC， et al. A murine experimental model for the mechanical behaviour of viable right‐ventricular myocardium. J Physiol， 2012， 590（18）： 4571-4584.

[7] Hill MR， Simon MA， Valdez-Jasso D， et al. Structural and mechanical adaptations of right ventricle free wall myocardium to pressure overload. Ann Biomed Eng， 2014， 42（12）： 2451-2465.

[8] Vanderpool RR， Pinsky MR， Naeije R， et al. RV-pulmonary arterial coupling predicts outcome in patients referred for pulmonary hypertension. Heart， 2015， 101（1）： 37-43.

[9] 盧蓉， 尚小珂， 張剛成， 等.肺動脈高壓患者血流動力學(xué)特點與循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的相關(guān)性研究.中國介入心臟病學(xué)雜志， 2015，23（7）：376-380.

［10］ Mocumbi AO， Thienemann F， Sliwa K. A global perspective on the epidemiology of pulmonary hypertension. Can J Cardiol，2015， 31（4）： 375-381.

［11］ Shang XK， Lu R， Zhang X， et al. Efficacy of bosentan in patients after Fontan procedures： a double-blind， randomized controlled trial. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2016，36（4）： 534-540.

［12］ 盧蓉， 張剛成， 尚小珂，等.靶向藥物聯(lián)合介入封堵治療動脈導(dǎo)管未閉合并艾森門格綜合征5例效果觀察.解放軍醫(yī)藥雜志， 2014，26（6）：12-16.

［13］ Vonk-Noordegraaf A， Haddad F， Chin KM， et al. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension： physiology and pathobiology. J Am Coll Cardiol， 2013， 62（25 Suppl）：D22-D33.

［14］ Schmitto JD， Doerge H， Post H， et al. Progressive right ventricular failure is not explained by myocardial ischemia in a pig model of right ventricular pressure overload.Eur J Cardiothorac Surg， 2009， 35（2）： 229-234.

［15］ 尚小珂， 盧蓉， 肖書娜，等.同步心導(dǎo)管及2D 超聲構(gòu)建人肺動脈高壓右心室壓力容積環(huán)的研究.中國介入心臟病學(xué)雜志， 2015，23（11）：626-630.

［16］ Chirinos JA. Ventricular-arterial coupling： Invasive and noninvasive assessment. Artery Res， 2013， 7（1）.

［17］ Quick CM， Mohiuddin MW， Laine GA， et al. The arterial system pressure–volume loop. Physiol Meas， 2005， 26（6）：N29-N35.