郭少晨 朱慧 郭超 王彬 劉忠泉 徐建 付雷 陳效友 陸宇

注：郭少晨、朱慧、郭超對(duì)本文有同等貢獻(xiàn)，為并列第一作者

2016年，世界范圍內(nèi)約有1040萬(wàn)例結(jié)核病新發(fā)患者，約有130萬(wàn)例患者因結(jié)核病致死，中國(guó)仍是結(jié)核病負(fù)擔(dān)大國(guó)[1]。多種藥物聯(lián)合是治療和控制結(jié)核病的重要手段。異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、吡嗪酰胺(PZA)和利福平(RFP)作為核心一線抗結(jié)核藥物，每種藥物的最佳劑量是其發(fā)揮療效的關(guān)鍵?？菇Y(jié)核藥物在患者體內(nèi)病灶部位藥物濃度過(guò)低會(huì)導(dǎo)致治療失敗或產(chǎn)生耐藥性，過(guò)高則會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。筆者回顧性分析肺結(jié)核患者INH、EMB、PZA和RFP血藥濃度資料，調(diào)查上述藥物在患者體內(nèi)2 h血藥濃度水平，并進(jìn)行分析。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

選取2010年1月至2016年11月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院住院并進(jìn)行一線抗結(jié)核藥物血藥濃度測(cè)定者作為研究對(duì)象，共909例；其中，服用INH者909例，服用EMB者783例，服用PZA者587例，服用RFP者503例?；颊叻巹┝浚篒NH 300 mg/d、RFP 450 mg/d或600 mg/d、PZA 1500 mg/d、EMB 750 mg/d。研究對(duì)象均連續(xù)服藥7 d及以上，采取手工檢索電子病歷的方法收集其性別、年齡、是否并發(fā)糖尿病等情況。

二、樣本采集及血藥濃度測(cè)定

研究對(duì)象按上述劑量在清晨空腹同時(shí)服用INH、RFP、PZA、EMB等4種抗結(jié)核藥物，留取患者服藥2 h后的靜脈血4 ml，置于真空采血管中，于4 ℃ 靜置30 min，3060×g 離心10 min(飛鴿牌TDL-5000B低速冷凍離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠)。取0.1 ml血漿，加入2倍體積乙腈沉淀蛋白，渦旋振蕩混勻(XW-80A旋渦混合儀，上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)，13 400×g離心10 min(Sorvall Legend Micro 21R離心機(jī)，美國(guó)賽默飛公司)，取上清至進(jìn)樣瓶中，利用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(Agilent1200/G6410BLC-MS/MS，美國(guó)安捷倫科技有限公司)進(jìn)行檢測(cè)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、血藥濃度測(cè)定結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道，空腹口服抗結(jié)核藥物后峰濃度目標(biāo)范圍：INH為3～6 mg/L、EMB為2～6 mg/L、PZA為20～60 mg/L、RFP為8～24 mg/L。本次研究中，909例服用INH的患者中，有521例患者血藥濃度低于3 mg/L，平均血藥濃度為(1.87±0.70) mg/L；783例服用EMB的患者中，有644例患者血藥濃度低于2 mg/L，平均血藥濃度為(1.04±0.46) mg/L；587例服用PZA的患者中，有175例患者血藥濃度低于20 mg/L，平均血藥濃度為(16.20±3.39) mg/L；135例服用600 mg/d RFP的患者中，有49例(36.3%)患者血藥濃度均低于8 mg/L，平均血藥濃度為(4.80±2.63) mg/L；368例服用450 mg/d RFP患者中，有190例(51.6%)患者血藥濃度低于8 mg/L。服用一線抗結(jié)核藥物的患者出現(xiàn)低血藥濃度的比率分別為57.3%(INH)、82.2%(EMB)、29.8%(PZA)、51.6%(RFP，450 mg/L)和36.3%(RFP，600 mg/L)，見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象服用一線抗結(jié)核藥物2 h后血藥濃度情況

二、血藥濃度結(jié)果分析

對(duì)研究對(duì)象一般情況和血藥濃度進(jìn)行分析顯示，男性患者服用INH、EMB、PZA、RFP(450 mg/d)后出現(xiàn)低血藥濃度的比率分別為67.2%、85.9%、39.9%、60.0%，均高于女性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體質(zhì)量≥50 kg的患者在服用INH、EMB、PZA、RFP(450 mg/d)后出現(xiàn)低血藥濃度的比例分別為61.7%、83.3%、35.3%、55.6%，均高于體質(zhì)量<50 kg者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。服用RFP(450 mg/d)者中年齡<18歲和18～59歲者出現(xiàn)低血藥濃度的比率高于年齡≥60歲者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)核病并發(fā)糖尿病者出現(xiàn)INH和PZA低血藥濃度的比率分別為72.6%和53.8%，高于未并發(fā)糖尿病者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。服用EMB者平均血藥濃度較低，男性、女性患者EMB平均血藥濃度分別為(1.27±0.77) mg/L和(1.58±1.11) mg/L，體質(zhì)量<50 kg和≥50 kg者平均血藥濃度分別為(1.67±1.25) mg/L和(1.34±0.84) mg/L，均低于參考范圍下限(2 mg/L)。患者服用PZA的血藥濃度受性別、體質(zhì)量、并發(fā)糖尿病等因素影響，見(jiàn)表2～6。

討 論

INH、EMB、PZA、RFP作為一線抗結(jié)核藥物，其在患者體內(nèi)維持適宜的血藥濃度是其發(fā)揮療效的基石。抗結(jié)核藥物治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，如果患者體內(nèi)血藥濃度低于之治療范圍，不但不能起到良好的治療作用，反而會(huì)誘發(fā)耐藥；而血藥濃度過(guò)高則有可能引起不良反應(yīng)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，考慮INH、EMB、PZA、RFP在患者體內(nèi)血藥濃度達(dá)到峰值的時(shí)間和臨床操作可行性，認(rèn)為口服給藥后2 h的血藥濃度可作為峰濃度[2]。筆者對(duì)研究對(duì)象服藥后2 h 的血藥濃度與各藥物的目標(biāo)濃度范圍進(jìn)行比較，具有一定的臨床價(jià)值。筆者對(duì)連續(xù)服藥7 d及以上的住院結(jié)核病患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，用于掌握患者體內(nèi)藥物濃度的情況，作為后續(xù)為患者調(diào)整治療方案的參考。結(jié)果顯示，患者服藥2 h后體內(nèi)INH、EMB、PZA和RFP(600 mg/d或450 mg/d)的低血藥濃度發(fā)生率分別為57.3%、82.2%、29.8%、36.3%和51.6%，均無(wú)法達(dá)到參考值范圍。已有研究顯示，一線抗結(jié)核藥物低血藥濃度發(fā)生的情況：INH低血藥濃度發(fā)生率約為2%～80%，EMB為2%～41%，PZA為1%～30%，RFP為10.6%～95%[3-10]。可見(jiàn)，低血藥濃度現(xiàn)象在目前臨床治療結(jié)核病過(guò)程中非常普遍。

表2 不同臨床特征研究對(duì)象服用異煙肼2 h后血藥濃度情況

表3 不同臨床特征研究對(duì)象服用乙胺丁醇2 h后血藥濃度情況

表4 不同臨床特征研究對(duì)象服用吡嗪酰胺2 h后血藥濃度情況

表5 不同臨床特征研究對(duì)象服用利福平(450 mg/d)2 h后血藥濃度情況

表6 不同臨床特征研究對(duì)象服用利福平(600 mg/d)2 h后血藥濃度情況

分析發(fā)現(xiàn)，INH、EMB、PZA和RFP服藥后的血藥濃度均受患者體質(zhì)量影響。在每日給藥劑量相同的情況下，體質(zhì)量<50 kg的患者每千克體質(zhì)量給藥劑量較高，低血藥濃度發(fā)生的比率較低，而低血藥濃度的情況在體質(zhì)量≥50 kg的患者中發(fā)生比率較高。這與Um等[10]在其研究中提到INH、RFP和PZA血藥濃度與每千克體質(zhì)量給藥劑量呈正相關(guān)的結(jié)論一致。本次研究結(jié)果提示，在給結(jié)核病患者制定用藥劑量時(shí)，需要充分考慮患者體質(zhì)量這一關(guān)鍵因素。

本次研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病并發(fā)糖尿病患者服用INH和PZA出現(xiàn)低血藥濃度的比率明顯高于未并發(fā)糖尿病的患者，提示結(jié)核病并發(fā)糖尿病的患者更容易出現(xiàn)低血藥濃度的情況。糖尿病是結(jié)核病的重要并發(fā)疾病之一，糖尿病患者也是結(jié)核病的易感者。有研究顯示，結(jié)核病并發(fā)糖尿病患者在結(jié)核病患者中所占的比率將不斷增大[2]。結(jié)核病并發(fā)糖尿病的患者受到胃腸道功能和代謝功能的影響，會(huì)引起藥物吸收不良或延遲吸收，可能是造成患者低血藥濃度發(fā)生的重要因素[2]。在結(jié)核病并發(fā)糖尿病的患者中低血藥濃度發(fā)生較為普遍，有76%的患者服用INH和RFP后，兩種藥物中任一種或兩者同時(shí)在患者體內(nèi)血藥濃度不能達(dá)到參考值范圍[11]。本次研究中，PZA在患者體內(nèi)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果與李艷靜等[12]研究結(jié)果存在差異，其研究顯示結(jié)核病患者并發(fā)糖尿病與否對(duì)體內(nèi)PZA血藥濃度無(wú)影響。在本研究中，結(jié)核病并發(fā)糖尿病患者服用PZA后出現(xiàn)低血藥濃度的比率大于未并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者。兩項(xiàng)研究出現(xiàn)結(jié)果差異可能是由于患者例數(shù)不同所致。結(jié)核病并發(fā)糖尿病患者的治療成功率較低，痰菌陰轉(zhuǎn)的時(shí)間長(zhǎng)，由于患者可能還并發(fā)糖尿病腎病或其他心血管疾病等，會(huì)影響其對(duì)藥物的吸收和代謝，致使其在服藥期間的肝損傷和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于單純結(jié)核病患者。多項(xiàng)研究顯示，低血藥濃度可能是導(dǎo)致患者治療成功率低的誘因[11,13-15]。因此，結(jié)核病患者在治療前有必要進(jìn)行糖尿病篩查，并在治療過(guò)程中對(duì)患者血糖進(jìn)行嚴(yán)格控制，尤其對(duì)并發(fā)糖尿病患者在抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)十分重要。

本次研究結(jié)果顯示，82.2%的患者EMB血藥濃度未達(dá)到參考值最低限，這與既往報(bào)道中EMB低血藥濃度發(fā)生率為2%～41%的差異較大[5,8-10]。在《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[15]中推薦EMB服用劑量為750 mg/d，1次頓服，筆者所在醫(yī)院即對(duì)患者采用此服藥方法。而參考文獻(xiàn)[2]中報(bào)道的EMB給藥劑量為25 mg·kg-1·d-1，按照患者體質(zhì)量為50 kg計(jì)算，患者每日EMB給藥劑量為1250 mg，遠(yuǎn)高于我院所采用的給藥劑量。因此，考慮此為導(dǎo)致本研究中研究對(duì)象EMB低血藥濃度發(fā)生率較高的原因。

綜上所述，本次研究結(jié)果提示，一線抗結(jié)核藥物低血藥濃度發(fā)生情況較為普遍，患者體質(zhì)量、性別、年齡、并發(fā)糖尿病與否均為影響血藥濃度的重要因素。由此提示，臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者體質(zhì)量的具體情況制定給藥劑量，并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

同時(shí)，本研究也存在一些不足之處。首先，本次研究為回顧性研究，是通過(guò)對(duì)患者住院期間的電子病歷獲取的信息，未進(jìn)行患者治療成功率、不良反應(yīng)發(fā)生情況和復(fù)發(fā)情況資料的獲取和分析，故未探討治療轉(zhuǎn)歸與血藥濃度之間的關(guān)系。第二，除文中所述的相關(guān)因素外，影響血藥濃度的因素還有很多，如結(jié)核病患者復(fù)雜的病理狀態(tài)、藥物代謝酶的基因型、聯(lián)合用藥時(shí)藥物之間的相互作用和同時(shí)患有其他并發(fā)癥等情況。

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