孫 巖， 董艷華， 張彩曉， 趙 亮

近年來，腦小血管病越來越受到人們的重視，其起病隱匿、進展緩慢，部分可急性發(fā)作，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，在過去診斷比較困難，隨著頭部CT和MRI的廣泛應用，人們對腦小血管病的診斷和治療有了顯著提高。目前腦小血管病的主要臨床分型有腦白質(zhì)病變、腔隙性梗死、血管周圍間隙擴大及腦微出血等，而隨著我國老齡化的加速，腦白質(zhì)病越來越多的在老年人中被發(fā)現(xiàn)，據(jù)研究顯示[1]，在我國，60～70歲人群中，87%存在皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變，68%存在腦室周圍白質(zhì)改變；而在80～90歲人群中，100%存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變，95%存在腦室周圍白質(zhì)改變，腦白質(zhì)病變已經(jīng)成為腦小血管病的主要類型。

腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)曾被稱為腦白質(zhì)疏松，是由各種不同病因引起的腦室周圍及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)的彌散性斑點狀或斑片狀缺血性改變，最早是由Hachinski提出的影像學概念，現(xiàn)被認為是腦小血管病的一種類型。近年來，隨著CT和MRI的臨床普及，腦白質(zhì)病變越來越多的在中老年人中被發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，嚴重的腦白質(zhì)病變可以引起認知功能下降、抑郁、步態(tài)障礙、吞咽和排尿功能異常等[2]，嚴重影響了患者的生活，因此，早期判斷腦白質(zhì)病變，及早給于控制預防十分重要。目前關(guān)于腦白質(zhì)病變的機制仍未完全闡明，多數(shù)學者認為與腦白質(zhì)缺血和血腦屏障破壞有關(guān)[3]。

不同的腦白質(zhì)部位存在不同的血液供應途徑，其中P-WMLs由室管膜下動脈的脈絡膜動脈及紋狀動脈的終支供應，而D-WMLs則由以直角形式從蛛網(wǎng)膜血管分出的軟腦膜動脈長穿支動脈，再以直角形式發(fā)出短支供應。既往有研究提示腦室旁、深部白質(zhì)病變臨床表現(xiàn)存在差異，如P-WMLs主要與步態(tài)異常有關(guān)，而D-WMLs以執(zhí)行功能障礙為突出[4]。

在一項關(guān)于腦白質(zhì)病變的磁化轉(zhuǎn)移成像的研究中發(fā)現(xiàn)，腦室旁白質(zhì)病變磁化傳遞率低于深部白質(zhì)病變，考慮二者病理基礎(chǔ)可能不同，且既往大多數(shù)的研究并未將腦白質(zhì)病變進行分類探討，兩者之間可能存在不同的發(fā)病機制，因此，本次研究將腦白質(zhì)病變分為P-WMLs和D-WMLs分別進行研究，以期為腦白質(zhì)病變的早期診斷及防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年10月-2017年3月在承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的住院患者。納入標準：(1)年齡≥50歲；(2)接受胱抑素C等血生化檢查；(3)無意識障礙，能夠配合完成頭部磁共振檢查；(4)患者本人及家屬對本次研究知情同意。排除標準：(1)新發(fā)腦梗死，或3個月內(nèi)有腦梗死病史；(2)大面積腦梗死病史，或顱內(nèi)大動脈嚴重狹窄的患者；(3)非血管源性的腦白質(zhì)病變，如CO中毒、感染、相關(guān)免疫性疾?。?4)嚴重肝腎功能不全、嚴重外傷性腦病、顱內(nèi)腫瘤等患者。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料的收集 所有入選患者均經(jīng)有臨床經(jīng)驗的醫(yī)師接診，通過詢問病史，詳細記錄患者的一般臨床數(shù)據(jù)信息，包括既往病史(高血壓病、糖尿病史等)、吸煙史等。

1.2.2 相關(guān)危險因素的診斷標準 高血壓病的診斷標準[5]：既往有高血壓病史或現(xiàn)已進行降壓治療，或非同日測量3次血壓值收縮壓均≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。本次研究均以入院時臥位血壓為參考值。糖尿病診斷標準[6]：(1)典型的糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)加上隨機血糖檢測≥11.1 mmol/L或加上空腹血糖檢測≥7.0 mmol/L或加上葡萄糖負荷后2 h葡萄糖檢測≥11.1 mmol/L;(2)若患者無糖尿病癥狀，需復查上述指標，若血糖水平仍高于正常，可診斷;(3)既往有明確糖尿病病史;(4)吸煙診斷標準[7]：目前平均每日吸煙≥1支，且持續(xù)時間超過1 y，或持續(xù)戒煙時間不足6 個月。

1.2.3 生化指標的收集 入院次日清晨采肘靜脈血，行總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterin，LDL)、血肌酐(serum creatinine，CREA)、血清胱抑素C(Cystatin C)、高敏C反應蛋白(hs-C reactive protein，hs-crp)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)等生化檢查。由我院檢驗科完成對上述指標的檢測。

1.2.4 腦白質(zhì)病變的分組標準 本次研究所選患者均在入院后72 h內(nèi)行頭部磁共振檢查，掃描序列包括T1加權(quán)像(T1weighted image，T1WI)、T2加權(quán)像(T2weighted image，T2WI)、液體翻轉(zhuǎn)衰減恢復序列(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)、彌散成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)。依據(jù)Fazekas量表對符合要求的患者分別進行腦室旁白質(zhì)病變、皮質(zhì)下深部白質(zhì)病變進行評分，評分標準：P-WMLs：無病變?yōu)?分;帽狀或鉛筆線樣薄層病變?yōu)?分；平滑光暈病變記為2分;病變延伸到深部白質(zhì)記為3分。D-WMLs：無病變記為0分;點狀病灶記為1分;開始融合的點狀病灶記為2分;大面積融合的病灶記為3分。依據(jù)P-WMLs及D-WMLs病變嚴重程度分為無-輕度(0分或1分)、中-重度(2分、3分)兩組。所有閱片及評分均由我院有經(jīng)驗的專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行。

2 結(jié) 果

2.1 腦白質(zhì)病變患者一般資料的比較

2.1.1 腦室旁白質(zhì)病變的單因素分析 兩組患者性別構(gòu)成、糖尿病史、吸煙史、CRE差異無統(tǒng)計學意義。與P-WMLs無-輕度組相比，中-重度組患者年齡較大，高血壓患病率較高，TCH水平較低，hs-CRP、Cys-c、Hcy水平較高，且組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

2.1.2 皮質(zhì)下深部白質(zhì)病變的單因素分析 兩組患者的性別構(gòu)成比、糖尿病史、吸煙史、TG、TCH、CRE差異無統(tǒng)計學意義。與D-WMLs無-輕度組相比，中-重度組患者年齡較大,高血壓患病率較高，Cys-C、Hcy、hs-CRP水平較高，且組間差異具有統(tǒng)計學意義(見表2)。

2.2 腦白質(zhì)病變影響因素的Logistic回歸分析 P-WMLs患者中，以年齡、高血壓病、TCH、Cys-c、Hcy、hs-CRP為自變量，P-WMLs為因變量(無-輕度組賦值為0;中-重度組賦值為1)，建立二分類Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、Cys-C為P-WMLs的獨立危險因素。D-WMLs患者中，以年齡、高血壓、Cys-c、Hcy、hs-CRP為自變量;D-WMLs不同分組為因變量(無-輕度組賦值為0;中-重度組賦值為1)，行二分類Logist回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓病、Cys-c為D-WMLs的獨立危險因素(見表3、表4)。

表1 不同P-WMLs病變程度之間的單因素比較

表2 不同D-WMLs病變程度之間的單因素比較

表3 P-WMLs的Logist回歸分析

表4 D-WMLs的Logist回歸分析

3 討 論

本次研究中，單因素分析顯示年齡、高血壓、胱抑素C、TCH、hs-CRP、Hcy等均為腦白質(zhì)病變發(fā)生的危險因素，將有統(tǒng)計學差異的因素納入Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、胱抑素C為腦白質(zhì)病變的獨立危險因素。其中年齡和高血壓被大多數(shù)研究所證實[8]，本研究結(jié)果同樣支持年齡、高血壓是腦白質(zhì)病變的危險因素。胱抑素C與腦白質(zhì)病變的關(guān)系目前仍有爭議，Wada等[9]以日本社區(qū)604位老年人為研究對象，對血清胱抑素C水平、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變以及受試者的MMSE評分的相關(guān)性進行研究，發(fā)現(xiàn)胱抑素C水平與腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變明顯相關(guān)，且胱抑素C水平越高，腔隙性腦梗死的病灶數(shù)量越多，腦白質(zhì)病變的程度越重，在調(diào)整相關(guān)血管危險因素水平后，胱抑素C水平與腦白質(zhì)病變?nèi)跃哂邢嚓P(guān)性，從而說明胱抑素C是腦白質(zhì)病變的獨立危險因素。而在Simon等[10]研究中，未得出除年齡、高血壓之外的腦白質(zhì)病變的危險因素。本研究結(jié)果支持體內(nèi)升高的胱抑素C分別是腦室旁白質(zhì)病變和深部白質(zhì)病變的獨立危險因素，但兩者相關(guān)性的具體機制需要進一步探討。

胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶家族，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，相對分子質(zhì)量較低，約為13.3 kD，可由體內(nèi)所有有核細胞分泌，并廣泛分布于血液、唾液、腦脊液、精液等細胞外液中，其分泌恒定，不易受年齡、性別、飲食、感染、肌肉組織等影響，胱抑素C能自由經(jīng)過腎小球濾過膜，在腎臟近曲小管完全被重吸收并分解代謝，不重新回到血液當中，且不被腎小管上皮細胞分泌至管腔內(nèi)，其血清水平主要由腎小球濾過率決定，故其被認為是反應腎小球濾過率的理想標志物。

既往研究已經(jīng)證實，腎功能的損傷是心血管的獨立危險因素[11]。隨著研究的深入，我們逐漸意識到腎功能損傷亦是腦血管病的危險因素。Ikram等人[12]以490例受試者為研究對象，通過MRI來評價腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、皮質(zhì)下萎縮等腦小血管疾病，并比較受試者的腎小球濾過率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能損傷與腦小血管疾病具有相關(guān)性，其機制可能為腎小球和腦白質(zhì)區(qū)域的血管存在相似性，兩者均為終末小動脈，具有相似的解剖結(jié)構(gòu)，兩者血管阻力較低、均易受血流波動的影響[13]，高血壓等血管危險因素均可導致腎小球血管和腦小血管的脂肪玻璃樣變性[13]，所以，兩者的病變可能存在共同的病理基礎(chǔ)。而胱抑素C是反映腎小球濾過率的理想標志物，故其與腦白質(zhì)病變亦存在相關(guān)性。本次研究結(jié)果中顯示血肌酐在不同程度腦白質(zhì)病變中無統(tǒng)計學差異，可能是由于本次研究對象均為50歲以上的老年患者，血肌酐受年齡影響較大，對反應腎功能的敏感性不如胱抑素C，故相對于血肌酐，胱抑素C與腦白質(zhì)病變具有更好的相關(guān)性。近年來，胱抑素C的臨床應用受到更多重視，因其具有多重生物活性，可參與機體內(nèi)諸多生理病理過程。有研究顯示胱抑素C參與了動脈硬化性血管疾病、心血管疾病等多種病理過程[14]，既往有報道動脈粥樣硬化是腦白質(zhì)病變的危險因素[15]，胱抑素C可能通過參與動脈粥樣硬化而與腦白質(zhì)病變具有相關(guān)性。其機制可能是在動脈粥樣硬化形成過程中，血管壁外細胞基質(zhì)的損傷與重構(gòu)扮演重要角色，動脈粥樣硬化組織中的胱抑素C在抑制組織蛋白酶對細胞外基質(zhì)降解的過程中大量使用，因而細胞因子會刺激細胞產(chǎn)生并釋放更多的胱抑素C入血液，使血液循環(huán)中的胱抑素C水平升高[16]。因此，我們推測胱抑素C與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性可能通過多種機制造成，正是基于此，胱抑素C可能成為反映腦白質(zhì)病變的靈敏標志物。

綜上所述，年齡、高血壓、血清胱抑素C為腦白質(zhì)病變的獨立危險因素。對于腦白質(zhì)病變患者，我們可通過其血清胱抑素C水平來判斷其病變嚴重程度，積極預防治療。對于高齡、高血壓等腦白質(zhì)病變高危患者，由于其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，我們可監(jiān)測其血清胱抑素C水平，提早進行干預，改善患者預后。另外，本次研究也存在很多局限性，比如樣本量不夠大，腦白質(zhì)病變程度雖經(jīng)專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行判斷，但由于所定標準并非十分精確，故存在一定的差異性。我們期待有更多的研究及更精確的衡量標準，進一步明確胱抑素C與腦白質(zhì)病變的關(guān)系。

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