王姿，馮澤豪，武睿，吳連明，卜軍，姜萌*

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海 200127；

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常見(jiàn)的、由基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病，其病理基礎(chǔ)主要為心肌細(xì)胞形態(tài)異常及肥大、排列紊亂，伴或不伴有壞死或間質(zhì)纖維化，進(jìn)而可引起心肌缺血，與室性心律失常及心源性猝死等不良事件相關(guān)[1-3]。當(dāng)外在因素引起左心室收縮功能發(fā)生失代償時(shí)，可發(fā)展為進(jìn)行性心力衰竭，此時(shí)預(yù)后較差[4]。但在HCM病程早期，左心室收縮功能可代償性地維持在正?；蚋邉?dòng)力水平[5-6]，由于早期階段HCM患者無(wú)明顯臨床癥狀，故其心肌運(yùn)動(dòng)和功能改變一直未受到重視。高血壓心肌肥厚（hypertensive myocardial hypertrophy，HMH）主要由左心室后負(fù)荷增大引起左心室心肌的適應(yīng)性改變。從疾病的病理生理學(xué)角度，兩種心肌病的發(fā)病機(jī)制不同，在心肌運(yùn)動(dòng)上可能存在差異，常規(guī)測(cè)量室壁厚度難以鑒別。本研究擬采用心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）心肌特征追蹤（feature tracking，F(xiàn)T）技術(shù)探討不同類(lèi)型心肌肥厚患者的心肌應(yīng)變改變，旨在早期判斷HCM患者的左心室功能改變特征，為臨床早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性研究方法收集2015年12月－2017年 6月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者：（1）HCM組：①經(jīng)基因檢測(cè)確診為病理性基因突變。②左心室肥厚：最大舒張末期室壁厚度＞15 mm，或伴有靜息狀態(tài)下左心室流出道梗阻者，無(wú)高血壓等可造成心肌肥厚的因素及其他系統(tǒng)性疾病；最大舒張末期室壁厚度＞11 mm，或同時(shí)有肥厚性心肌病家族史、猝死史、基因突變、伴有左心室流出道梗阻；特殊節(jié)段室壁肥厚者。（2）HMH組：①高血壓病史[（收縮壓≥150 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg]5年以上；②超聲心動(dòng)圖檢查存在左心室肥厚，最大舒張末期室壁厚度＞11 mm，排除其他心源性或系統(tǒng)性疾??；③左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）＞61 g/m2（女性），或81 g/m2（男性）[7]。（3）對(duì)照組：排除已知系統(tǒng)性疾病患者，檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常（未見(jiàn)室壁增厚，LVMI正常，且未見(jiàn)心肌水腫、缺血或延遲強(qiáng)化灶）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲或＞80歲；②合并冠心??；③紐約心功能分級(jí)IV級(jí)；④合并瓣膜性心臟??；⑤存在CMR檢查禁忌證；⑥有其他系統(tǒng)性疾病或浸潤(rùn)性心肌??；⑦既往有室間隔消融史或肥厚心肌切除術(shù)史。共納入173例受試者，其中HCM 93例，HMH 40例，對(duì)照組40例，3組受試者年齡、心率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），性別構(gòu)成和血壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.001），見(jiàn)表1。所有受檢者檢查前均簽署知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT03271385。

表1 3組受試者的基本臨床信息比較結(jié)果

1.2 儀器與方法 采用 Philips Medical Systems 3T MR儀，心電門(mén)控和呼吸門(mén)控進(jìn)行心臟短軸與長(zhǎng)軸（二腔、三腔、四腔心）層面快速自由穩(wěn)態(tài)進(jìn)動(dòng)序列電影圖像掃描，參數(shù)：視野300 mm×300 mm，層厚7 mm，層間距3 mm，體素大小1.04×1.04，并行采集 SENSE 2，TR 3.0 ms，TE 1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角 45°，空間分辨率2.0 mm×2.0 mm×8 mm。

1.3 圖像后處理 CMR圖像使用加拿大 Circle Cardiovascular圖像軟件（CVI42 Version 5.5.6.1，Alberta）和德國(guó)Tomtec圖像系統(tǒng)（Version 1.1.2.36，2D CPA MR，Cardiac Performance Analysis）軟件進(jìn)行后處理分析。心肌應(yīng)變峰值檢測(cè)對(duì)每個(gè)患者的CMR電影序列分別采用CVI42和Tomtec軟件進(jìn)行心肌應(yīng)變分析。常規(guī)參數(shù)包括徑向應(yīng)變（radial strain，RS）、縱向應(yīng)變（longitudinal strain，LS）、環(huán)周應(yīng)變（circumferential strain，CS）。指定模塊中導(dǎo)入短軸和長(zhǎng)軸電影序列，手動(dòng)勾畫(huà)出舒張末期左心室內(nèi)外膜輪廓，調(diào)整后運(yùn)行程序，軟件將自動(dòng)計(jì)算得出左心室收縮期峰值應(yīng)變力。由于RS不包括心肌分層信息，結(jié)果將不納入分析；LS和CS將進(jìn)一步分析心肌分層應(yīng)變，CVI42基于心肌體素運(yùn)動(dòng)的追蹤原理進(jìn)一步分為內(nèi)層心肌與外層心??；Tomtec基于心肌邊界的追蹤原理分析分為心內(nèi)膜下心肌和心外膜下心肌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22.0軟件和 GraphPad Prism 6.0作圖軟件。計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK法。對(duì)于分類(lèi)變量，采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法。分別由2名測(cè)量人員獨(dú)立依照隨機(jī)與分層抽樣抽取CMR圖像進(jìn)行一致性分析，Pearson相關(guān)分析和Bland-Altman分析檢測(cè)不同分析方法間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）和偏倚及一致性范圍（limit of agreement，LOA）。ICC可定義為個(gè)體變異度除以總變異度，其結(jié)果數(shù)值介于0～1之間，0表示不可信，1表示完全可信。一般認(rèn)為ICC＜0.40表示信度較差，ICC＞0.75表示信度良好，對(duì)于定量資料的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，通常認(rèn)為需要更高的 ICC值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心肌應(yīng)變 在 CS方向，可見(jiàn) Voxel motion tracking的心肌運(yùn)動(dòng)與Border tracking結(jié)果不同（圖1A），前者HMH組和HCM組患者收縮期峰值較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），后者 HCM 組在心肌追蹤檢測(cè)時(shí)無(wú)明顯變化（P＞0.05）。為了明確這種差異是否由心肌運(yùn)動(dòng)追蹤模式不同引起，進(jìn)一步進(jìn)行分層應(yīng)變分析。圖1B顯示了內(nèi)層心肌、心內(nèi)膜下心肌的環(huán)周應(yīng)變。與對(duì)照組相比，HMH組和HCM組患者內(nèi)層心肌收縮期峰值明顯降低，對(duì)照組為（-24.86±3.75）%，HMH組為（-21.44±4.73）%，HCM 組為（-21.99±4.21）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但心內(nèi)膜下心肌的運(yùn)動(dòng)趨向在各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HCM組患者心內(nèi)膜下心肌收縮期峰值較對(duì)照組顯著增強(qiáng)，HCM組為（-35.63±5.30）%，對(duì)照組為（-32.84±7.04）%（P＜0.05），但這種差異在 HMH 組并不明顯（P＞0.05）。同時(shí)，HCM與HMH的這種心肌應(yīng)變差異在心外膜、外層心肌應(yīng)變中并未觀察到，在心外膜及外層心肌，兩組心肌肥厚組CS收縮期峰值較對(duì)照組均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)圖1C及表2。

在LS水平，在不同心肌追蹤方法分析中發(fā)現(xiàn)，在心肌整體和心肌分層中，HMH組和HCM組患者收縮期峰值LS均一致性降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表2。

2.2 一致性分析 分別由2名獨(dú)立測(cè)量人員隨機(jī)抽取40例受試者（對(duì)照組12例，HMH 12例，HCM 16例）并獨(dú)立使用兩種心肌特征追蹤技術(shù)分析心肌整體與分層應(yīng)變。經(jīng)Bland-Altman分析檢測(cè)發(fā)現(xiàn)不同心肌特征追蹤技術(shù)之間的偏倚較小，LOA差異較窄，可信度越高。ICC均處于較高的信度范圍內(nèi)，約為0.622～0.945，結(jié)果顯示不同測(cè)試者間具有較高的測(cè)量可靠性與一致性（圖2）。

圖1 肥厚型心肌?。℉CM，93例）、高血壓心肌肥厚（HMH，40例）、對(duì)照組（40例）受試者心肌分層應(yīng)變力比較。A為2種不同檢測(cè)方法中，3組間心肌整體環(huán)周應(yīng)變比較；B為3組間內(nèi)層心肌和心內(nèi)膜下心肌環(huán)周應(yīng)變比較；C為3組間外層心肌和心外膜下心肌環(huán)周應(yīng)變比較。與對(duì)照組比較，*P＜0.05

表2 不同的心肌特征追蹤技術(shù)中心肌應(yīng)變力峰值比較（ ±s）

表2 不同的心肌特征追蹤技術(shù)中心肌應(yīng)變力峰值比較（ ±s）

注：HMH：高血壓心肌肥厚；HCM：肥厚型心肌??；GCS：整體環(huán)周應(yīng)變；GLS：整體縱向應(yīng)變。3組間比較，*P＜0.001；與對(duì)照組比較，#P＜0.01

參數(shù)指標(biāo)對(duì)照組（n=40）HMH組（n=40）HCM組（n=93）F值P值*環(huán)周應(yīng)變（%）GCS（%）-CVI42-20.66±3.27-16.88±4.26#-15.81±4.32#19.770＜0.001 GCS（%）-Tomtec -23.44±4.74-20.70±4.22#-23.67±3.42 8.368＜0.001內(nèi)層心?。?）-24.86±3.75-21.44±4.73#-21.99±4.21#8.149＜0.001心內(nèi)膜下心?。?）-32.84±7.04-31.09±6.37-35.63±5.30#8.876＜0.001外層心?。?）-18.17±2.17-14.24±3.37#-13.42±3.59#28.559＜0.001心外膜下心?。?）-14.04±3.23-10.31±2.52#-11.72±2.54#19.586＜0.001縱向應(yīng)變（%）GLS（%）-CVI42-18.44±2.21-14.61±3.49#-13.98±3.67#25.428＜0.001 GLS（%）-Tomtec -20.37±3.54-16.92±3.27#-16.40±3.50#19.097＜0.001內(nèi)層心肌（%）-19.07±2.28-15.23±3.34#-14.72±3.90#22.970＜0.001心內(nèi)膜下心?。?）-23.01±4.39-19.94±3.91#-19.71±4.34#8.898＜0.001外層心肌（%）-18.11±2.21-14.39±3.32#a -13.67±3.53#27.037＜0.001心外膜下心?。?）-17.73±3.09-13.90±3.00#-13.08±3.17#31.788＜0.001

圖2 在不同特征追蹤方法中，兩個(gè)獨(dú)立測(cè)量者之間的Bland-Altman分析結(jié)果。A～C 為 運(yùn) 用CVI42進(jìn)行心肌環(huán)周應(yīng)變分析，D～F為運(yùn)用CVI42進(jìn)行心肌縱向應(yīng)變分析，G～I(xiàn)為運(yùn)用Tomtec進(jìn)行心肌環(huán)周應(yīng)變分析，J～L為運(yùn)用Tomtec進(jìn)行心肌縱向應(yīng)變分析，不同測(cè)試者間具有較高的測(cè)量可靠性與一致性

3 討論

本研究對(duì)不同類(lèi)型心肌肥厚的應(yīng)變特征進(jìn)行了分析，結(jié)果表明HMH患者的心肌應(yīng)變較對(duì)照組呈均勻一致性降低，而HCM患者心肌應(yīng)變?cè)谛募…h(huán)周方向存在差異，而縱向運(yùn)動(dòng)并無(wú)差異；環(huán)周運(yùn)動(dòng)的表現(xiàn)主要為心內(nèi)膜下心肌運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，而內(nèi)層心肌運(yùn)動(dòng)呈減弱趨勢(shì)。

心肌纖維的解剖學(xué)與心肌的運(yùn)動(dòng)模式密切相關(guān)，左心室心肌的形變運(yùn)動(dòng)影響其運(yùn)動(dòng)與功能是否保持同步性，并且對(duì)左心室泵血功能具有重要作用。心肌應(yīng)變可反映心室肌在每個(gè)心動(dòng)周期中的形變能力，其不受心臟整體運(yùn)動(dòng)以及鄰近節(jié)段心肌運(yùn)動(dòng)的影響，在各水平的心肌節(jié)段間呈均勻一致性的規(guī)律，并且可用徑向運(yùn)動(dòng)、縱向運(yùn)動(dòng)及環(huán)向運(yùn)動(dòng)的應(yīng)變值定量評(píng)估心肌運(yùn)動(dòng)，上述指標(biāo)可準(zhǔn)確、客觀地反映整體及局部心肌功能的變化。早期研究表明，心肌纖維的特殊排列順序決定了心臟復(fù)雜的空間運(yùn)動(dòng)規(guī)律[8]。在以心肌內(nèi)外膜追蹤為基本原理的Tomtec軟件分析中，代表著心內(nèi)膜和心外膜心肌的運(yùn)動(dòng)，而以心肌斑點(diǎn)追蹤為基本原理的CVI42軟件中，代表著內(nèi)外層心肌的運(yùn)動(dòng)模式。鑒于Tomtec可以特征性追蹤心內(nèi)膜與心外膜下心肌，故這種追蹤模式在心內(nèi)膜受損的疾病中運(yùn)用較多，如心內(nèi)膜炎或累及心肌的系統(tǒng)性硬化病[9]。而對(duì)于心肌中層或全層累及并纖維化的心肌疾病，如HCM，Tomtec并不能很好地體現(xiàn)出其心肌復(fù)雜的應(yīng)變能力，但是結(jié)合兩種不同的心肌特征追蹤技術(shù)后，可對(duì)心肌分層應(yīng)變進(jìn)行更清楚地分析。

從疾病的病理生理學(xué)角度來(lái)講，心肌肥厚性病變的發(fā)病機(jī)制各不相同。HMH主要由心室后負(fù)荷增加引起的心室肌代償性肥厚，心肌纖維呈均勻性增生，心肌纖維仍保持正?？臻g排列，繼而引起左心室心肌應(yīng)變呈降低趨勢(shì)。HCM 多是由基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，主要病理改變?yōu)樾募〖?xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心肌纖維束排列紊亂，可表現(xiàn)為心肌僵硬度增加，左心室舒張功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致左心室的弛張功能和順應(yīng)性下降，引起左心室重構(gòu)。

既往研究顯示，與左心室射血分?jǐn)?shù)相比，心肌應(yīng)變?cè)谠u(píng)估左心室運(yùn)動(dòng)功能中具有較高的敏感性，可作為衡量左心室收縮功能的標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究中多用于評(píng)估識(shí)別疾病早期尚未出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)改變時(shí)的心肌運(yùn)動(dòng)障礙，并作為患者隨訪后常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)[10-11]。本研究表明，HCM患者在出現(xiàn)臨床癥狀之前，心肌形變運(yùn)動(dòng)已發(fā)生改變，表明心肌應(yīng)變比左心室射血分?jǐn)?shù)能夠更早地發(fā)現(xiàn)心肌運(yùn)動(dòng)異常。本研究中，HMH和HCM患者收縮期峰值縱向應(yīng)變明顯降低，而兩者心內(nèi)膜下心肌卻表現(xiàn)出不同的環(huán)周應(yīng)變規(guī)律，即在HCM患者中顯著增強(qiáng)，而內(nèi)層心肌運(yùn)動(dòng)呈減弱趨勢(shì)。有研究報(bào)道，在不同心血管疾病的病理改變過(guò)程中，盡管縱向應(yīng)變比環(huán)周應(yīng)變較早發(fā)生改變[10,12-14]，但是縱向應(yīng)變大多僅代表局部心肌收縮功能的異常[12-13,15]，而環(huán)周應(yīng)變則在較大程度上維持左心室的收縮功能[16-18]。因此，對(duì)不同類(lèi)型的心肌肥厚患者進(jìn)行心肌應(yīng)變規(guī)律分析，可早期發(fā)現(xiàn)心肌肥厚患者的心肌運(yùn)動(dòng)異常，為進(jìn)一步探索心肌應(yīng)變與左心室心功能之間的內(nèi)在聯(lián)系提供客觀有力的依據(jù)。

本研究的局限性在于納入的HMH患者樣本量較小，未排除兩組心肌病患者樣本量差異較大等因素的影響。同時(shí)，本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，不能確定在HCM 患者發(fā)生心肌肥厚前是否已存在心肌應(yīng)變能力的改變。從疾病進(jìn)展的角度來(lái)看，并不能確定縱向應(yīng)變的發(fā)生及發(fā)展進(jìn)程是否同樣具有先代償性增強(qiáng)后減低的變化規(guī)律，研究結(jié)果仍需進(jìn)一步探討。

總之，心臟MR心肌特征追蹤技術(shù)較常規(guī)心功能檢查能夠更早地發(fā)現(xiàn)心肌肥厚性病變的心肌收縮功能異常，可以更敏感、更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)早期HCM患者左心室心肌形變的異常，尤其是心肌分層應(yīng)變技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，對(duì)進(jìn)一步探討心肌病運(yùn)動(dòng)與功能之間的內(nèi)在聯(lián)系具有一定的價(jià)值，可以為臨床治療與評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)提供更客觀、更全面的依據(jù)。

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