李 菁，蒙丹麗，郭先文，梁列新

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧 530021)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性非特異性炎癥性腸道疾病，臨床表現(xiàn)為腹瀉、黏液血便、腹痛等。UC目前尚無法治愈，且全球發(fā)病率呈上升趨勢。歐洲及北美洲的UC發(fā)病率較高，分別為505/10萬、249/10萬，亞洲人群的UC發(fā)病率也在升高[1]。UC的病因尚未完全明確，目前認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、免疫調(diào)節(jié)等因素有關(guān)[2]。近年來對UC患者免疫調(diào)節(jié)異常的研究成為熱點(diǎn)，學(xué)者認(rèn)為促炎因子和抑炎因子的動(dòng)態(tài)平衡可能與UC的發(fā)病密切相關(guān)[3]，其中促炎因子白細(xì)胞介素(IL)-17與UC的相關(guān)研究日漸增多。輔助性T淋巴細(xì)胞(Th17)是一種新型CD4+T淋巴細(xì)胞，與許多自身免疫性疾病及炎性疾病相關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等[4]。IL-17主要由Th17分泌，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞合成分泌IL-6、IL-8等促炎因子，促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá)和中性粒細(xì)胞的聚集，從而誘導(dǎo)并放大炎性反應(yīng)[5-6]。研究表明，IL-17在UC的慢性炎性病變中起著重要作用，可能促進(jìn)了UC的發(fā)生、發(fā)展。然而，IL-17水平與UC的關(guān)系尚存在爭議，部分研究顯示UC患者體內(nèi)IL-17水平明顯升高，另有研究則顯示UC患者體內(nèi)IL-17水平較對照組無明顯差異或反而有下降趨勢[7]；此外，IL-17水平與UC的嚴(yán)重程度或疾病活動(dòng)度的關(guān)系仍不明確[7]。因此，本文通過Meta分析進(jìn)一步研究UC患者血清及腸黏膜組織中IL-17的表達(dá)情況，探索其與UC發(fā)病及嚴(yán)重程度關(guān)系，進(jìn)而為UC的診斷提供潛在標(biāo)記物，也為UC的靶向治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于UC患者血清或腸黏膜組織IL-17水平的病例對照研究，檢索時(shí)間為建庫至2016年7月，并手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。采用主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，英文檢索詞包括interleukin 17，interleukin-17，interleukin17，IL17，IL 17，IL-17，ulcerative colitis，UC，inflammatory bowel disease，IBD；中文檢索詞包括白介素17、IL-17、白介素-17、潰瘍性結(jié)腸炎、UC、炎癥性腸病、IBD。以CNKI檢索策略為例：(“白介素17”或“IL-17”或“白介素-17”)并(“潰瘍性結(jié)腸炎”或“UC”或“炎癥性腸病”或“IBD”)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為UC相關(guān)的病例對照試驗(yàn)；(2)研究對象為明確診斷為UC的患者，排除其他免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；(3)檢測指標(biāo)為血清或腸黏膜組織中IL-17水平；(4)定量資料。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及接受抗IL-17抗體等藥物治療的UC患者；(2)檢測指標(biāo)：細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL-17的檢測；(3)無法提取定量數(shù)據(jù)的資料，如無相關(guān)數(shù)據(jù)的會(huì)議摘要、綜述等。

1.2.3文獻(xiàn)評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者檢索中文與英文數(shù)據(jù)庫，獲取符合檢索條件的中文和英文文獻(xiàn)。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)、Newcastle-Ottawa Scale(NOS)標(biāo)準(zhǔn)[8]篩選文獻(xiàn)，研究者各自獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并交叉核對，若有分歧則進(jìn)行討論并征求第三方意見，初步納入文獻(xiàn)中無法得到的數(shù)據(jù)通過電話或信件與作者聯(lián)系以獲取。從文獻(xiàn)中提取信息，提取文獻(xiàn)的內(nèi)容主要包括：第一作者姓名，文章發(fā)表年份，研究對象所在國家、種族，病例和對照例數(shù)、平均年齡，血清、腸黏膜組織中IL-17水平等。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索相關(guān)文獻(xiàn)3 141篇，經(jīng)篩選最終納入14篇符合要求的文獻(xiàn)[9-22]，所有納入文獻(xiàn)均以中文或英文發(fā)表。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的研究均為病例對照研究，UC組患者642例，對照組368例。對照組為體檢健康者或患有腸息肉、痔瘡等疾病的患者，對照組年齡均與UC組相匹配。所納入的研究中11項(xiàng)研究為亞洲人群[9-19]，3項(xiàng)研究為高加索人群[20-22]。研究以血清或腸黏膜組織為標(biāo)本，均為計(jì)量資料。納入研究人群均為成人UC患者(年齡大于17歲)。血清IL-17水平檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，腸黏膜組織標(biāo)本IL-17水平檢測方法主要為免疫組織化學(xué)法。所納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分為7～8分。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

-：無數(shù)據(jù)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1Meta分析及異質(zhì)性檢驗(yàn) 對血清標(biāo)本來源的12項(xiàng)研究[9-10,12-14，16-22]進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果表明存在異質(zhì)性(P<0.10,I2=59.4%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對照組比較，UC組患者血清IL-17水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=1.06，95%CI：0.80～1.31，P=0.000),見圖2。對腸黏膜組織來源的4項(xiàng)研究[11,15,17-18]進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，存在較大異質(zhì)性(P<0.10,I2=85.3%)，同樣采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：UC組患者腸黏膜標(biāo)本IL-17水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=4.44，95%CI：2.93～5.96，P=0.000)，見圖3。

圖2 兩組血清IL-7水平比較的Meta分析

2.3.2亞組分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明存在異質(zhì)性，需行亞組分析以明確異質(zhì)性來源。將UC患者按照種族分為亞洲人群與高加索人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：亞洲人群UC組患者血清IL-17水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=1.12，95%CI：0.83～1.41，P=0.025)；高加索人群UC組患者血清IL-17水平亦增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.89，95%CI：0.33～1.45，P=0.027)。同時(shí)將UC患者按照病情嚴(yán)重程度分為輕、中、重度3組(分組依據(jù)Truelove-Witts評(píng)估、Southerland疾病活動(dòng)指數(shù)[23-24])，結(jié)果顯示，UC患者血清IL-17水平隨病情嚴(yán)重程度加重而明顯升高(中度vs.輕度：SMD=1.89,95%CI：0.80～2.98,P=0.001；重度vs.中度：SMD=1.71,95%CI：1.05～2.37，P=0.000；重度vs.輕度：SMD=4.13,95%CI：1.40～6.85，P=0.003),即IL-17水平：重度組>中度組>輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖3 兩組腸黏膜組織IL- 17水平比較的Meta分析

2.3.3偏倚評(píng)估 對血清標(biāo)本來源的12項(xiàng)研究[9-10,12-14，16-22]進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示：漏斗圖基本對稱，見圖4。Begg′s檢驗(yàn)(Z=0.21，P=0.837)和Egger′s檢驗(yàn)(t=0.04，P=0.969)均提示無發(fā)表偏倚。腸黏膜組織來源的研究[11,15,17,18]進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果顯示：Egger′s檢驗(yàn)(t=4.02，P=0.155)，提示無發(fā)表偏倚。

圖4 血清IL-17水平的漏斗圖

3 討 論

UC發(fā)病率逐漸升高，且病因尚未完全明確，其中免疫調(diào)節(jié)異常在UC的發(fā)病中可能起著重要作用。UC患者外周血和腸黏膜組織中的促炎因子和抑炎因子與免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。IL-17是一種促炎因子，主要由Th17分泌，作用于炎性細(xì)胞及非炎性細(xì)胞(包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)。IL-17可促進(jìn)炎性因子IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)的合成，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，清除腸黏膜表面的細(xì)菌和真菌，在炎性反應(yīng)中起重要作用[25-26]。IL-23可誘導(dǎo)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)分泌IL-17，共同構(gòu)成IL-23/IL-17軸。全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，IL-23/IL-17軸的基因多態(tài)性在炎癥性腸病中起重要作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類研究均證實(shí)了這一點(diǎn)[27-28]。

近年來研制出一些IL-17靶向治療藥物，如抗IL-17抗體、疫苗、小分子抑制劑等。大部分炎癥性腸病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示上述藥物對病情有改善[5，29]，這表明以IL-17為靶向的抗感染治療可能對臨床上改善UC病情具有積極作用。同時(shí)，針對目前臨床診斷UC較難、病情難以預(yù)測等問題，IL-17有望作為一種可靠的非侵入性生物學(xué)標(biāo)記物來幫助UC的診斷和病情預(yù)測。然而，IL-17水平與UC關(guān)系的研究結(jié)果尚有爭議，存在研究樣本量小、測量方法不統(tǒng)一等局限性，且IL-17水平與UC疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系尚無定論。

本次研究結(jié)果表明，UC組患者血清、腸黏膜組織IL-17水平均較對照組升高，提示IL-17有可能成為診斷UC的一種可靠的標(biāo)志物，并且血清、腸黏膜組織兩種標(biāo)本來源的結(jié)果具有一致性。血清標(biāo)本研究的亞組分析顯示，與對照組相比，亞洲人群與高加索人群中UC患者血清IL-17水平均升高，但納入高加索人群的研究相對較少，故尚需更多、更大樣本量的研究證實(shí)。

本次納入的所研究均為病例對照研究，盡管納入病例數(shù)尚可，年齡與性別基本匹配，但仍存在局限性。如納入的高加索人群的研究較亞洲人群少，各研究仍存在偏倚等，所有偏倚來源均可能影響本研究結(jié)論。另外，腸黏膜組織來源的研究較少。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示納入的研究存在一定異質(zhì)性，也可能影響結(jié)論。

綜上所述，IL-17在UC疾病發(fā)展中起著重要作用，IL-17可能成為診斷UC的一種潛在生物學(xué)標(biāo)記物，IL-17水平變化可提示病情的嚴(yán)重程度，并且血清及腸黏膜組織的研究結(jié)果具有一致性。以IL-17為靶向的治療未來有可能成為UC的一種新療法，這需要更多設(shè)計(jì)良好、大樣本、多中心的臨床研究證實(shí)。

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