黃利軍 邵軍 鄭宗珩

【摘要】 目的 探討術(shù)后與術(shù)前癌胚抗原比值（CEA比值）對術(shù)前CEA升高結(jié)直腸癌患者預(yù)后評估的價值。方法? ?對133例術(shù)前CEA升高的結(jié)直腸癌患者的臨床、病理及隨訪資料進行收集，采用Kaplan?Meier法計算累積生存率并繪制生存曲線、Log?rank檢驗比較生存率、Cox回歸尋找影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，分析CEA比值的大小與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 133例中男86例、女47例，年齡58（15～88）歲，中位隨訪時間31（2～96）個月，失訪9例，隨訪率93.2%，死亡83例，病死率62.4%。生存分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、腫瘤直徑≥5 cm、神經(jīng)侵犯、合并腸梗阻、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期、術(shù)后CEA陽性（≥5 μg/l）、CEA比值≥1的結(jié)直腸癌患者總生存率均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。CEA比值越低，生存率越高（P<0.001）。Cox回歸結(jié)果提示CEA比值是影響預(yù)后的獨立危險因素（HR=6.482，95%CI：3.732～11.257，P<0.001）。結(jié)論CEA比值可為判斷術(shù)前CEA升高的結(jié)直腸癌患者預(yù)后提供重要信息。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸腫瘤;癌胚抗原;預(yù)后

【Abstract】 Objective? ?To investigate the prognostic value of the postoperative to preoperative carcinoembryonic antigen （CEA） ratio in colorectal cancer patients with positive preoperative CEA. Methods? ?Clinicopathological and follow?up data of 133 colorectal cancer patients with positive preoperative CEA level were collected. Kaplan?Meier method was adopted to calculate the cumulative survival rate and plot the survival curve. Log?rank test was utilized to compare the survival rate. Coxs regression model was employed to identify the independent risk factors affecting the prognosis of colorectal cancer patients and analyze the relationship between the CEA ratio and clinical prognosis of colorectal cancer patients. Results? ?Among 133 cases，86 patients were male and 47 female，aged 58 years on average （range：15?88 years）. The median follow?up time was 31 months （range：2?96 months）. Nine cases were lost to follow?up. The follow?up rate was calculated as 93.2%. Eighty?three patients died with a mortality rate of 62.4%. Survival analysis demonstrated that the overall survival rates of colorectal cancer patients with age≥60 years，tumor diameter≥5 cm，nerve invasion，complicated with intestinal obstruction，lymph node metastasis，distant metastasis，TNM stage Ⅲ/Ⅳ，positive CEA（≥5 μg/L） after operation and CEA ratio≥1 were significantly lower （all P<0.05）. The lower the CEA ratio，the higher survival rate （P<0.001）. Coxs regression model revealed that CEA ratio was an independent risk factor affecting the clinical prognosis （HR=6.482，95% CI： 3.732?11.257，P<0.001）. Conclusion? ?Postoperative to preoperative CEA ratio can provide pivotal evidence for evaluating the clinical prognosis of colorectal cancer patients with positive preoperative CEA.

【Key words】 Colorectal neoplasm;Carcinoembryonic antigen;Prognosis

我國2013年數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌仍在惡性腫瘤疾病譜中占據(jù)重要地位，其發(fā)病率居于第3位，病死率居于第5位，且其發(fā)病率仍處于上升趨勢[1]。如何有效判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后及行針對性處理仍是結(jié)直腸癌防治工作重點之一。腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者的診斷、監(jiān)測隨訪以及預(yù)后判斷，其術(shù)后的數(shù)值在預(yù)后判斷及監(jiān)測復(fù)發(fā)方面具有重要作用[2?5]。但筆者發(fā)現(xiàn)關(guān)于術(shù)后與術(shù)前CEA比值（CEA比值）對結(jié)直腸癌患者預(yù)后評估的價值少有報道。Sun等[6]發(fā)現(xiàn)CEA比值是結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素，體現(xiàn)了其判斷預(yù)后的價值，但該研究將術(shù)前CEA正常與CEA升高的患者一并分析?，F(xiàn)筆者將術(shù)前CEA升高的患者篩選出來分析其術(shù)后術(shù)前CEA比值用于預(yù)后判斷的價值，并將結(jié)果報道如下。

對象與方法

一、研究對象

收集2010年1月1日至2013年12月31日我科收治的結(jié)直腸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為腺癌的結(jié)直腸癌患者;②至少經(jīng)手術(shù)切除原發(fā)病灶;③具有完整的病例資料;④術(shù)前CEA升高（≥5 μg/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前進行過放射治療或化學(xué)治療;②術(shù)后1個月內(nèi)未復(fù)查CEA;③合并其它部位原發(fā)腫瘤。

二、資料收集與隨訪

于病案室查閱并記錄入組病例的姓名、住院號、聯(lián)系方式、性別、年齡、腫瘤位置、分化程度、腫瘤大小、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、浸潤深度、是否合并腸梗阻、是否合并腫瘤穿孔、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期以及術(shù)前、術(shù)后CEA等信息。以我科隨訪系統(tǒng)為基礎(chǔ)，預(yù)后不明的患者再次通過電話聯(lián)系得到最終生存信息，如仍無法取得最終生存信息則記為失訪，以最后1次隨訪時間記錄隨訪結(jié)果。術(shù)后隨訪截止時間為2018年3月15日。

三、CEA檢測

患者術(shù)前及術(shù)后第1次化學(xué)治療前（術(shù)后1個月內(nèi)）均需檢測外周血CEA。如患者無需化學(xué)治療，則在術(shù)后1個月內(nèi)門診復(fù)查檢測外周血CEA。外周血CEA的檢查方法為：患者空腹，于早晨6點采集多管前臂靜脈血，30 min內(nèi)送檢;采用直接化學(xué)發(fā)光法進行檢測，正常值范圍為0～5 μg/L。

四、相關(guān)指標(biāo)定義

CEA≥5 μg/L定義為CEA陽性。CEA比值定義為術(shù)后1個月內(nèi)CEA數(shù)值除以術(shù)前CEA數(shù)值，其陽性定義為≥1，為進一步分析CEA比值的大小與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系，再將CEA比值以0.5、1作為節(jié)點分為3組進行比較。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan?Meier（K-M）法計算累積生存率并繪制生存曲線，Log?rank檢驗比較生存率;Cox回歸分析尋找影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，得出獨立危險因素的相對危險度（HR）。所有分析均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、患者基本特征

按照入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入133例患者，其中男86例、女47例，年齡58（15～88）歲。截至2018年3月15日，隨訪時間31（2～96）個月，失訪9例，隨訪率93.2%，死亡83例，病死率62.4%。納入的患者中，TNM分期Ⅰ期9例、Ⅱ期28例、Ⅲ期30例、IV期66例。患者其余基本情況見表1。

二、結(jié)直腸癌患者預(yù)后的單因素生存分析結(jié)果

生存分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、腫瘤直徑≥5 cm、神經(jīng)侵犯、合并腸梗阻、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期、術(shù)后CEA陽性（≥5 μg/L）、CEA比值陽性的結(jié)直腸癌患者5年總生存率均明顯降低（P均<0.05），見表1。圖1展示了術(shù)后CEA及CEA比值的K?M生存曲線圖。

三、CEA比值的大小與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系

CEA比值<0.5組、0.5≤CEA比值<1組、CEA比值≥1組分別為80例、20例及33例，5年總生存率分別為52.7%、25.0%以及3.9%，Log?rank檢驗結(jié)果為χ2=80.204，P<0.001，0.5≤CEA比值<1組（χ2=5.568，P=0.018）與CEA比值≥1組（χ2=72.298，P<0.001）患者總生存率均低于CEA比值<0.5組;CEA比值≥1組亦顯著低于0.5≤CEA比值<1組（χ2=15.881，P<0.001）說明比值越低，生存率越高。生存曲線見圖2。

四、結(jié)直腸癌患者預(yù)后的Cox回歸分析結(jié)果

將單因素生存分析中差異無統(tǒng)計學(xué)意義的因素如性別、腫瘤位置、腫瘤合并穿孔剔除，不納入Cox回歸分析。因病理分化程度、脈管癌栓、浸潤深度3個指標(biāo)P值接近0.05，且筆者考慮此三者與結(jié)直腸患者預(yù)后關(guān)系密切，遂將年齡、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯、合并腸梗阻、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期、術(shù)后CEA、CEA比值與腫瘤根治情況一并納入Cox回歸分析。結(jié)果顯示，CEA比值（HR=6.482，95%CI：3.732～11.257，P<0.001）是影響預(yù)后的獨立危險因素。說明在校正其它臨床及病理因素的情況下，CEA比值≥1的結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險是CEA比值<1患者的6.482倍。術(shù)后CEA并未進入回歸方程，見表2。

討論

目前，美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）制定的TNM分期仍是結(jié)直腸癌預(yù)后評估及治療方案選擇的重要依據(jù)，但是，由于相同分期患者的預(yù)后仍可能有較大差異，在臨床使用過程中應(yīng)聯(lián)合其它指標(biāo)一同評估預(yù)后及指導(dǎo)治療[7]。CEA是被廣泛應(yīng)用的結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物，可反映腫瘤活躍程度;其半衰期約為7 d，術(shù)后30 d時接近完全洗脫[8]。CEA比值可以部分反映腫瘤殘余以及增殖的情況，可提供一定的預(yù)后信息。Hotta等[9]分析了104例行根治性手術(shù)的Ⅲ期直腸癌患者的資料，以1作為CEA比值的節(jié)點分為2組，CEA比值>1的Ⅲ期直腸癌患者總生存率及無瘤生存率均低于另一組，且是預(yù)后不良的獨立危險因素。Sun等[6]納入分析了2 035例行結(jié)直腸癌手術(shù)的患者資料，多因素回歸分析結(jié)果提示CEA比值≥1是預(yù)后不良的獨立危險因素（HR=5.434，P=0.020）。以上2項研究均未考慮患者術(shù)前CEA是否升高。筆者在收集數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，如果不考慮患者術(shù)前CEA是否升高，可入組病例為397例，其中CEA陽性133例，占比33.5%;而且，術(shù)前CEA≤2.5 μg/L的患者例數(shù)為176例，占比44.3%，這部分患者術(shù)后CEA與術(shù)前相比變化不大，這部分數(shù)據(jù)可能對最終分析結(jié)果造成影響，所以筆者僅選取術(shù)前CEA升高的患者進行分析。結(jié)果顯示，CEA比值陽性的結(jié)直腸癌患者5年總生存率較陰性者低，Cox回歸分析結(jié)果顯示，CEA比值是影響預(yù)后的獨立危險因素。而且，隨著CEA比值的增加，患者總生存率顯著下降。這些結(jié)果均提示在術(shù)前CEA升高的結(jié)直腸癌患者中，CEA比值可為判斷預(yù)后提供重要的信息。

術(shù)后CEA水平亦是判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。Yang等[10]納入分析1 242例術(shù)前CEA升高患者的資料，結(jié)果顯示術(shù)后CEA持續(xù)高于6 μg/L的患者（318例，25.6%）與術(shù)后CEA低于6 μg/L的患者（924例，74.4%）相比，術(shù)后復(fù)發(fā)比例顯著增高，5年總生存率顯著下降（P<0.05）。Peltonen等[2]分析168例行根治性結(jié)直腸癌切除合并肝轉(zhuǎn)移瘤切除患者的資料，結(jié)果顯示術(shù)后3個月CEA仍大于5 μg/L的患者與術(shù)后CEA正常的患者相比，3年無瘤生存率（HR∶3.861，95%CI∶2.427～6.143，P<0.001）及總生存率（HR∶3.684，95%CI∶2.345～5.785，P<0.001）均降低。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1個月內(nèi)CEA仍高（≥5 μg/L）的患者5年總生存率顯著降低，與上述研究結(jié)果一致。但是，影響CEA升高的因素很多，包括糖尿病、吸煙、肝硬化等，即使是正常人群，CEA仍有可能升高[11?12]。另外，各中心對CEA陽性的界定值并非完全統(tǒng)一，這些情況限制了CEA數(shù)值用于評估結(jié)直腸癌患者預(yù)后的價值。而CEA比值則反應(yīng)了CEA的變化情況，與具體數(shù)值關(guān)系不大，可能更有助于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，更利于預(yù)測結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。我們的結(jié)果顯示，術(shù)后CEA并未進入最后的回歸方程，提示在術(shù)前CEA升高的結(jié)直腸癌患者中，CEA比值用于判斷預(yù)后的價值可能高于術(shù)后CEA。

本研究的結(jié)果展示了CEA比值對結(jié)直腸癌患者預(yù)后評估的價值，提示CEA比值可能為判斷術(shù)前CEA升高的結(jié)直腸癌患者預(yù)后提供重要信息，且效力高于術(shù)后CEA。但是，由于本研究是單中心的回顧性研究，選擇偏倚可能較大，該結(jié)論尚需更高質(zhì)量的臨床研究驗證。

參考文獻

[1] 陳萬青，鄭榮壽，張思維，曾紅梅，鄒小農(nóng)，赫捷. 2013年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析.中國腫瘤，2017，26（1）：1?7.

[2] Peltonen R，?sterlund P，Lempinen M，Nordin A，Stenman UH，Isoniemi H. Postoperative CEA is a better prognostic marker than CA19?9，hCGb or TATI after resection of colorectal liver metastases. Tumor Biol，2018 ，40（1）：1010428317752944.

[3] Kim JY，Kim NK，Sohn SK，Kim YW，Kim KJ，Hur H，Min BS，Cho CH. Prognostic value of postoperative CEA clearance in rectal cancer patients with high preoperative CEA levels. Ann Surg Oncol，2009 ，16（10）：2771?2778.

[4] Bhatti I，Patel M，Dennison AR，Thomas MW，Garcea G. Utility of post?operative CEA for surveillance of recurrence after resection of primary colorectal cancer. Int J Surg，2015，16（Pt A）：123?128.

[5] Araujo RL，G?nen M，Allen P，DeMatteo R，Kingham P，Jarnagin W，D'Angelica M，F(xiàn)ong Y. Positive postoperative CEA is a strong predictor of recurrence for patients after resection for colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol，2015，22（9）：3087?3093.

[6] Sun Z，Wang F，Zhou Q，Yang S，Sun X，Wang G，Li Z，Zhang Z，Song J，Liu J，Yuan W. Pre?operative to post?operative serum carcinoembryonic antigen ratio is a prognostic indicator in colorectal cancer. Oncotarget，2017，8（33）：54672?54682.

[7] Hoshino N，Hasegawa S，Hida K，Kawada K，Ganeko R，Sugihara K，Sakai Y. Nomogram for predicting recurrence in stage Ⅱ colorectal cancer. Acta Oncol，2016，55（12）：1414?1417.

[8] Yoshimasu T，Maebeya S，Suzuma T，Bessho T，Tanino H，Arimoto J，Sakurai T，Naito Y. Disappearance curves for tumor markers after resection of intrathoracic malignancies. Int J Biol Markers，1999，14（2）：99?105.

[9] Hotta T，Takifuji K，Yokoyama S，Matsuda K，Oku Y，Nasu T，Ieda J，Yamamoto N，Iwamoto H，Takei Y，Mizumoto Y，Yamaue H. Impact of the post/preoperative serum CEA ratio on the survival of patients with rectal cancer. Surg Today，2014，44（11）：2106?2115.

[10] Yang KM，Park IJ，Kim CW，Roh SA，Cho DH，Kim JC. The prognostic significance and treatment modality for elevated pre?and postoperative serum CEA in colorectal cancer patients. Ann Surg Treat Res，2016 ，91（4）：165?171.

[11] 李子英，夏忠勝，巫翟，盧錫基，陳其奎. 合并 2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者的臨床特點及其意義. 新醫(yī)學(xué)，2015，46（8）：550?554.

[12] Asad?Ur?Rahman F，Saif MW. Elevated level of serum carcinoembryonic antigen （CEA） and search for a malignancy： a case report. Cureus，2016，8（6）：e648.

（收稿日期：2018?09?11）

（本文編輯：洪悅民）