駱學(xué)勤 羅征秀 羅健

【摘要】 石骨癥是一組以破骨細(xì)胞減少或功能障礙為主要特征的遺傳性骨代謝性疾病。嬰兒惡性石骨癥（MIOP）是其中最嚴(yán)重的類型，診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)及X線改變。該文報道1例MIOP患者的臨床資料，患兒男，出生49 d，因肺炎入院。其有小下頜畸形，高顎弓，貧血、血小板減少，肝、脾腫大，X線檢查顯示全身骨密度增高，顱骨呈“面具征”，椎骨呈“夾心餅干樣”，四肢長骨髓腔消失，干骺端膨大呈漏斗狀。胸部CT顯示胸腔變小。骨髓穿刺為“干抽”。確診MIOP后予成分輸血及抗感染治療，好轉(zhuǎn)出院。MIOP臨床表現(xiàn)典型，兒科醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認(rèn)識水平，以及早診斷、治療。

【關(guān)鍵詞】 嬰兒;石骨癥;小下頜畸形

【Abstract】 Osteopetrosis is a group of inherited bone metabolic diseases mainly characterized with osteoclast loss and failure. Malignant infantile osteopetrosis （MIOP） is one of the most fatal types. The diagnosis of MIOP is largely dependent upon clinical manifestations and X ray. The clinical data of one MIOP infant were reported. The male infant was aged 49 d and admitted to our hospital due to pneumonia. He was diagnosed with micrognathia，high palate，anemia，thrombocytopenia and hepatosplenomegaly. X ray demonstrated the signs of systemic increased bone density，the skull was in “mask sign”，the vertebrae was in a“sandwich”shape，the bone marrow cavity of the limbs was absent and the metaphysis was expanded into a funnel shape. Chest CT scan showed the thoracic cavity is small. Bone marrow puncture was performed via dry tap. Subsequently，he received blood transfusion and anti?infection treatment. He was healed and discharged. MIOP possesses specific clinical manifestations. Pediatricians should deepen the understanding of MIOP and deliver early diagnosis and treatment.

【Key words】 Infantile;Osteopetrosis;Micrognathia.

石骨癥又稱大理石骨病，是一組以破骨細(xì)胞減少或功能障礙為主要特征的遺傳性骨代謝性疾病[1]。其中，嬰兒惡性石骨癥（MIOP）是最嚴(yán)重的類型，出生后3個月內(nèi)起病的患兒預(yù)后不良[2]。MIOP為常染色體隱性遺傳病，具有典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征。在本文中，筆者報導(dǎo)了1例典型的MIOP，并復(fù)習(xí)了相關(guān)文獻，以期加深同行對該病的認(rèn)識。

病例資料

一、主訴及體格檢查

患兒男，出生49 d，因“咳嗽10 d，嗆奶1周，氣促1 d”于2018年7月21日入我院?；純耗赣H孕6產(chǎn)2，孕37+6周，因妊娠期高血壓疾病行剖宮產(chǎn)術(shù)，患兒出生體質(zhì)量2.2 kg。出生時有窒息，阿普加評分不詳，因輕度缺氧缺血性腦?。℉IE）于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療11 d?；純耗赣H孕3個月時曾出現(xiàn)發(fā)熱，未服藥，曾行人工流產(chǎn)4次，第1產(chǎn)為男性，8歲，身體健康?；純焊改笧楸硇置媒H結(jié)婚，家族中無石骨癥患者。

入院體格檢查示體溫36.9 ℃，呼吸60次/分，心率154次/分，頭圍36 cm，體質(zhì)量3.2 kg。營養(yǎng)發(fā)育落后，面色蒼白，小下頜，高顎弓，未見腭裂?？梢娢鼩庑匀颊?。雙肺呼吸音粗，可聞及吸氣性喉鳴音，無濕啰音及哮鳴音。心音有力，心律整齊，心前區(qū)未聞及雜音。腹軟，肝臟肋下3 cm可觸及，脾臟肋下3 cm可觸及。

二、實驗室及輔助檢查

血常規(guī)示血紅蛋白71 g/L，紅細(xì)胞1.99×1012/L，白細(xì)胞 11.46×109/L，中性粒細(xì)胞比例19%，淋巴細(xì)胞比例73%，血小板 76×109/L。紅細(xì)胞大小不均，中央淡染區(qū)擴大，可見淚滴型紅細(xì)胞及碎片。血氣分析、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜均未見明顯異常。堿性磷酸酶正常，血鈣 2.04 mmol/L，血磷 1.05 mg/dl。病原體檢測示巨細(xì)胞病毒IgG陽性，風(fēng)疹、弓形蟲等檢查均陰性。脛骨骨髓穿刺無落空感，髂后上嵴骨髓穿刺為“干抽”。全骨X線片示頭顱、椎體、肋骨、骨盆、四肢的骨密度均明顯增高，顱骨呈“面具征”，椎骨呈“夾心餅干樣”，四肢長骨髓腔消失，干骺端膨大呈漏斗狀（圖1）。胸部CT示肺炎，右肺上葉節(jié)段性實變伴不張。頭顱CT示視神經(jīng)孔無狹窄，硬腭無腭裂。心臟彩色多普勒超聲檢查（彩超）未見異常。

入院診斷：支氣管肺炎、MIOP、小下頜畸形、中度貧血、血小板減少。家長拒絕做進一步檢查，入院后予抗感染、輸血等治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后1個月隨訪，患兒精神反應(yīng)好，面色稍蒼白，無出血表現(xiàn)，無呼吸困難，目前仍在隨訪中。

討論

本例患兒為出生49 d小嬰兒，以呼吸系統(tǒng)疾病就診，因貧血、血小板減少、紅細(xì)胞形態(tài)異常等行骨髓穿刺檢查失敗，行X線檢查顯示全身骨密度增高，顱骨呈“面具征”，四肢長骨髓腔消失，干骺端膨大呈漏斗狀，椎骨呈夾心餅干樣，且伴有骨骼畸形，臨床診斷MIOP。

石骨癥的主要特征是破骨細(xì)胞減少或功能障礙，由此導(dǎo)致骨吸收障礙，骨髓腔無法擴大，從而引起骨髓造血功能衰竭，血細(xì)胞減少。顱骨小孔關(guān)閉導(dǎo)致顱神經(jīng)受壓，引起視力障礙、聽力障礙、面神經(jīng)癱瘓，此外還存在骨硬化、骨骼畸形、矮身材、易骨折等表現(xiàn)[1]。

石骨癥根據(jù)其遺傳方式分為常染色體隱性遺傳石骨癥（ARO）、常染色體顯性遺傳石骨癥（ADO）、性染色體遺傳石骨癥（XLO）[3]。ARO發(fā)病率1/250 000，分為MIOP、ARO伴腎小管酸中毒（RTA）、中間型ARO（IRO）[2]。其中，MIOP多于圍產(chǎn)期起病，是最嚴(yán)重的石骨癥類型[2]。ADO發(fā)病率1/20 000，主要在青少年期及成年期起病，病情多為輕至中度，是最常見石骨癥類型[4]。XLO相當(dāng)罕見，臨床表現(xiàn)為石骨癥伴外胚層發(fā)育不良、淋巴水腫、免疫缺陷，又稱OL?EDA?ID綜合征，嬰兒期起病，病情嚴(yán)重[3]。

石骨癥致病基因有十余種，主要包括TCIRG1、CLCN7、OSTM1、RANKL、RANK、SNX10、CAⅡ、PLEHKM1、TNFSF11、Kindlin?3、CalDAG?GEFI、NEMO等。其中XLO的致病基因為NEMO，ADO的致病基因為CLCN7。ARO的致病基因種類多，其中TCIRG1最常見，超過50%的石骨癥為該基因異常所致;其次為CLCN7（15%）和OSTM1（5%）。CLCN7、OSTM1所致ARO常伴有神經(jīng)退行性變[3，5?6]。CLCN7基因異常所致石骨癥，臨床表現(xiàn)差異大，可以無癥狀，也可為致死性[3，7]。RANKL、RANK、TNFSF11影響破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量減少，其余基因均引起破骨細(xì)胞功能障礙[1]。

石骨癥的共同臨床表現(xiàn)為全身或局部骨密度增高、各類血細(xì)胞減少、髓外造血、顱神經(jīng)壓迫癥狀、脆性骨硬化，臨床出現(xiàn)貧血、感染、出血、肝脾腫大、視力障礙、聽力障礙、面神經(jīng)癱瘓、骨折、矮身材等，部分患兒可伴有骨骼畸形（前額隆起、小下頜、小胸腔）、骨髓炎[1，3，8]。不同類型的石骨癥病情嚴(yán)重度差異性大。MIOP除上述表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)低鈣血癥、腦積水、腦萎縮、髓鞘化延遲、腦發(fā)育不全等[5?6，9]。ARO伴RTA主要表現(xiàn)為骨密度增高、腎小管酸中毒、發(fā)育延遲、顱內(nèi)鈣化、顱神經(jīng)壓迫癥狀，而骨髓造血功能受損往往不嚴(yán)重[1，3，10]。石骨癥特征性影像學(xué)改變包括：①全身骨密度增高;②長骨干骺端膨大呈漏斗狀或透明環(huán);③椎骨呈“夾心餅干樣”、“三明治樣”;④短骨呈“骨中骨”，骨髓活檢可見骨髓腔縮小、骨小梁增厚、骨髓造血細(xì)胞減少、骨髓纖維化[3，11]。有典型臨床表現(xiàn)及骨骼X線改變即可確診石骨癥[3]。石骨癥需要與氟骨癥等引起骨密度增高的疾病鑒別，存在小下頜畸形者需要與Pierre?Robin綜合征鑒別。部分患兒因存在白細(xì)胞形態(tài)異常、貧血、血小板減少而需要與白血病鑒別[12]。

本例患兒在嬰兒期起病，臨床表現(xiàn)有貧血、血小板減少、紅細(xì)胞形態(tài)異常、肝脾腫大，伴石骨癥特征性影像學(xué)改變，無腎小管酸中毒，無皮膚異常及淋巴水腫，故臨床診斷MIOP成立。該患兒同時存在小下頜、高顎弓、小胸腔，伴吸氣性呼吸困難，無腭裂，考慮為石骨癥所致骨骼畸形。該患兒為家族中首例石骨癥患者，父母為近親結(jié)婚，應(yīng)進一步完善石骨癥相關(guān)基因檢查，隨訪評估其視力及聽力。

目前石骨癥治療尚無特效藥物，以輸血、抗感染等對癥治療為主。國內(nèi)外報導(dǎo)的唯一有效治療方法為造血干細(xì)胞移植（HSCT）。HSCT主要針對MIOP，治療成功率<50%[13]。國外大樣本回顧性研究顯示，HLA完全匹配者HSCT治療的5年存活率為62%～73%;而HLA不匹配者5年存活率為24%～42%，主要死亡原因為移植失敗、早期骨髓抑制、移植物抗宿主病等[13?14]。對于顱神經(jīng)功能恢復(fù)情況，69%的患者經(jīng)HSCT治療后視力損害無進一步加重，僅有7%的患者視力有改善，24%的患者視力仍呈進行性惡化[13]。另一項研究顯示，HSCT治療1年后腦干聽覺誘發(fā)電位有明顯改善，但視覺誘發(fā)電位無明顯改變[15]。行HSCT治療后隨訪患兒身高并無明顯改善[13]。另有研究顯示，HSCT治療1年后長骨及肋骨的佝僂病樣改變均消失，12/14患兒出現(xiàn)骨髓腔，8/11患兒“骨中骨”現(xiàn)象消失[16]。

MIOP患兒病情危重，預(yù)后極差，早期行HSCT治療能提高患兒遠(yuǎn)期存活率和生存質(zhì)量，故兒科醫(yī)師應(yīng)該提高對本病的認(rèn)識，以期早期診斷和干預(yù)。

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（收稿日期：2018?09?03）

（本文編輯：洪悅民）