魯可 陳騰宇 黃慈輝 王伯清 藍(lán)海

中圖分類號(hào) R289.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）06-0769-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.12

摘 要 目的：為中醫(yī)藥治療咳血提供新的思路及參考。方法：篩選、整理《中醫(yī)方劑大辭典》中收載的治療咳血的方劑，并錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5）中統(tǒng)計(jì)用藥頻次；采用Apriori算法統(tǒng)計(jì)藥材組合情況（支持度個(gè)數(shù)為12）和藥材組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度>0.7）；采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法統(tǒng)計(jì)2味不同藥材間的關(guān)聯(lián)系數(shù)（相關(guān)系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2）和3、4味藥材核心組合；采用無(wú)監(jiān)督的熵聚類法提取核心組合和新方。結(jié)果：共篩選出105首治療咳血的方劑，包含198味藥材，其中用藥頻次>6次的有39味藥材；得到30個(gè)常用藥對(duì)（包含15味藥材）和11個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則；演化出3味藥材的核心組合48個(gè)、4味藥材的核心組合5個(gè)；提取用于新方聚類的核心組合1、2各6個(gè)，得6個(gè)治療咳血的新方。結(jié)論：治療咳血方劑的單味藥材功效多為清熱涼血、益氣養(yǎng)血、化痰止咳。治療咳血的藥對(duì)功效總體為清熱涼血與滋陰養(yǎng)血/益氣養(yǎng)陰。新方組方特點(diǎn)呈多樣性，重視涼血止血、益氣養(yǎng)陰或清熱化痰。

關(guān)鍵詞 咳血；數(shù)據(jù)挖掘；方劑；組方規(guī)律；熵聚類法

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide idea and reference for TCM therapy for hemoptysis. METHODS： The prescriptions for hemoptysis included in TCM Prescription Dictionary were screened， summarized and logged in TCM inheritance support platform software （V2.5）. The medication frequency was analyzed statistically. Apriori algorithm was used to analyze combination of medicinal materials （the number of support degree was 12） and its association rules （confidence degree>0.7） statistically. Correlation coefficient of 2 different medicinal materials （related coefficient of 8， penalty coefficient of 2） and core combination of 3 and 4 ingredients were analyzed statistically by complex system entropy clustering method. Core combination and new prescription were extracted by unsupervised entropy hierarchical clustering method. RESULTS： Totally 105 prescriptions for hemoptysis were screened and included 198 ingredients， among which 39 ingredients were used more than 6 times； there were 30 common couplet medicines （including 15 ingredients） and 11 correlation regularities； 48 core combination of 3 ingredients and 5 core combination of 4 ingredients were obtained. Each 6 core combination 1 and 2 were extracted for new prescription clustering to obtain 6 new prescriptions. CONCLUSIONS： The efficacy of each ingredient of the prescriptions for hemoptysis mainly include clearing heat and cooling blood， nourishing Qi and blood， eliminating phlegm and relieving cough. The efficacy of couplet medicines for hemoptysis mainly include clearing heat and cooling blood combined with nourishing Yin and blood， tonifying Qi and Yin. The composition of new prescription shows diverse characteristics， and pay attention to cooling blood to stop bleeding， nourishing Qi and nourishing Yin， or clearing heat and eliminating phlegm.

KEYWORDS Hemoptysis； Data mining； Prescription； Composition regularity； Entropy clustering method

咳血是以癥狀命名的病證，中醫(yī)咳血的范疇較廣泛，凡血自肺內(nèi)而來(lái)，經(jīng)氣道咳嗽而出，或痰中帶有血絲，或痰血相間，或純血鮮紅，兼夾泡沫，均屬咳血范疇[1]。西醫(yī)治療原因明確的咳血療效迅速，但復(fù)發(fā)率較高，而治療不明原因咳血的復(fù)發(fā)率可達(dá)10%[2-4]。中醫(yī)治療包括咳血在內(nèi)的血證有悠久的歷史，其中不少行之有效的方劑值得深入挖掘研究[5]。既往對(duì)咳血的研究，一般從醫(yī)籍醫(yī)典、名醫(yī)名家經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)師個(gè)人用藥經(jīng)驗(yàn)以及驗(yàn)方等方面入手，研究周期長(zhǎng)且多得出顯性組方規(guī)律，而較少關(guān)注隱性經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[6-9]。本研究搜集《中醫(yī)方劑大辭典》中治療咳血的全部方劑，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5，以下簡(jiǎn)稱“輔助平臺(tái)軟件”），通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法進(jìn)行系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析，以總結(jié)咳血處方的組方規(guī)律，以期挖掘新方，亦為中醫(yī)藥治療咳血提供新的思路及參考。

1 資料與方法

1.1 處方檢索與篩選

由兩位研究員分別檢索《中醫(yī)方劑大辭典》，并獨(dú)立篩選其中“主治”或“功用”項(xiàng)中明確治療咳血的方劑，關(guān)鍵詞為“咳血”“嗽血” “咳出血片” “咳嗽吐紅” “痰中帶血” “喘嗽時(shí)血” “紅痰”，同時(shí)排除組成重復(fù)的方劑和單味中藥，最終得到內(nèi)服方劑105首。如果在篩選過程中出現(xiàn)分歧，則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。示例：生地養(yǎng)陰湯——方源：《醫(yī)學(xué)探驪集》（卷四）；組成：生地黃八錢，川貝母三錢，青黛四錢，梔子三錢，黃芩四錢，萬(wàn)年灰三錢，藕節(jié)炭五錢，木通三錢，甘草三錢；用法：水煎，溫服；主治：嗽血。

1.2 方劑的錄入與核對(duì)

由專人將上述篩選的105首方劑錄入輔助平臺(tái)軟件。該軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供，集“數(shù)據(jù)錄入-數(shù)據(jù)管理-數(shù)據(jù)查詢-數(shù)據(jù)分析-網(wǎng)絡(luò)可視化展示”各大功能為一體，可有效實(shí)現(xiàn)病案、疾病、證候、中藥、方劑、望聞問切四診等信息的管理、查詢及綜合分析[10]。錄入過程中對(duì)古方所含藥材名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，參考2015年版《中國(guó)藥典》（一部）[11]和《中華本草》[12]所記載的正名進(jìn)行統(tǒng)一，以確保數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性與實(shí)用性[13]。示例：“甘草”，古方中或稱“粉草”，錄入時(shí)統(tǒng)一為甘草。錄入完成后由兩位研究員進(jìn)行錄入數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 方劑提取 打開輔助平臺(tái)軟件，在“中醫(yī)疾病”項(xiàng)中查詢“咳血”，提取治療咳血的全部方劑。

1.3.2 用藥頻次分析 運(yùn)用輔助平臺(tái)軟件中的用藥頻次統(tǒng)計(jì)功能，對(duì)治療咳血方劑中的藥材按用藥頻次從高到低排序，對(duì)其中高頻使用的藥材進(jìn)行列表分析。

1.3.3 組方規(guī)律分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘之Apriori算法，運(yùn)用輔助平臺(tái)軟件中組方規(guī)律分析模塊，選擇適當(dāng)?shù)闹С侄葌€(gè)數(shù)（藥材組合在所選方劑中出現(xiàn)的頻次）和置信度（當(dāng)A藥材出現(xiàn)時(shí)，B藥材亦出現(xiàn)的概率），對(duì)治療咳血的方劑進(jìn)行用藥模式分析，得到治療咳血的常用藥對(duì)。同時(shí)，使用規(guī)則分析法計(jì)算出藥材之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)，并將結(jié)果進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。支持度個(gè)數(shù)和置信度可根據(jù)實(shí)際數(shù)據(jù)量調(diào)節(jié)。

1.3.4 新方分析 基于熵聚類法和改進(jìn)的互信息法，運(yùn)用輔助平臺(tái)軟件中的新方分析模塊，設(shè)置合適的相關(guān)度和懲罰度，挖掘治療咳血的新方，將其分析結(jié)果輸出，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。合適的相關(guān)度可保證數(shù)據(jù)挖掘的順利進(jìn)行；若相關(guān)度設(shè)計(jì)過低，必然丟失大量的可靠信息；若相關(guān)度設(shè)計(jì)過高，雖然保留了很多信息，但影響運(yùn)行的速度，同時(shí)很多無(wú)用的信息會(huì)干擾聚類結(jié)果。懲罰度的設(shè)置可避免負(fù)相關(guān)對(duì)數(shù)據(jù)分析的影響，如挖掘出“十八反”“十九畏”的藥材配伍無(wú)益于對(duì)呈正相關(guān)的藥材組合的研究。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

105首治療咳血的方劑包含198味藥材。對(duì)藥材進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)，得到從高到低的排序，其中用藥頻次>6次的藥材有39味，排名前3位的分別為生地黃、甘草、麥冬，詳見表1。

2.2 組方規(guī)律分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘之Apriori算法，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為12，得到常用藥對(duì)30個(gè)，包含藥材15味，詳見表2。由表2可知，“生地黃-當(dāng)歸”“生地黃-甘草”出現(xiàn)頻次最多，均為21次，其次為“甘草-川貝母”“當(dāng)歸-白芍”，均為具有清熱涼血與滋陰養(yǎng)血/益氣養(yǎng)陰并用的藥對(duì)。設(shè)置藥材間關(guān)聯(lián)規(guī)則的置信度為0.7，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則11個(gè)，“→”左邊為A藥材/藥對(duì)，右邊為B藥材，詳見表3。同時(shí)，將該用藥模式中所包含藥材之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，詳見圖1。由表3、圖1可知，“生地黃-白芍→當(dāng)歸”“天冬→生地黃”“白芍→當(dāng)歸”“麥冬-川貝母→甘草”“甘草-白芍→當(dāng)歸”等關(guān)聯(lián)規(guī)則出現(xiàn)較多，且形成以生地黃、甘草、麥冬等藥材為核心的關(guān)聯(lián)規(guī)則，而諸如天冬、紫菀、五味子、人參、桑白皮、阿膠、茯苓等藥材之間的相互聯(lián)系則相對(duì)不突出。

2.3 核心組合分析

以改進(jìn)的互信息法分析結(jié)果為基礎(chǔ)，選擇相關(guān)系數(shù)為8、懲罰系數(shù)為2[14]，進(jìn)行聚類分析，得到2味不同藥材間的關(guān)聯(lián)系數(shù)，其中，關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.028的有30對(duì)，詳見表4。按其相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法，得到3味藥材的核心組合48個(gè)、4味藥材的核心組合5個(gè)，詳見表5、表6。

2.4 新處方分析

在以上核心組合的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊輔助平臺(tái)軟件提取組合按鈕（基本算法是無(wú)監(jiān)督的熵聚類法），提取用于新方聚類的核心組合1與核心組合2各6個(gè)，共12個(gè)，詳見表7。該輔助平臺(tái)軟件可通過編寫完成的模型和數(shù)學(xué)運(yùn)算的相關(guān)程序，計(jì)算出每一個(gè)藥對(duì)變量與其他變量間的關(guān)聯(lián)度系數(shù)。該輔助平臺(tái)軟件提出“親密變量”的概念，對(duì)于每一個(gè)變量（在此可以理解為每一味藥材），根據(jù)其與其他變量關(guān)聯(lián)度系數(shù)的大小，可得到每個(gè)變量的“親密變量”[15]。若兩個(gè)變量互為“親密變量”，則表示兩者是正相關(guān)。在3個(gè)變量的情況下，若任意兩者互為“親密變量”，則3個(gè)變量以類相聚，聚為一類，則可得到若干藥材核心組合[16]。由此進(jìn)一步聚類可得到6個(gè)治療咳血的新方，詳見表8；并將其關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，詳見圖2。

3 討論

3.1 藥材與組方規(guī)律分析

咳血的主要治法為清熱涼血、益氣養(yǎng)血、化痰止咳，并根據(jù)患者虛實(shí)狀況進(jìn)行選用[17]。筆者通過對(duì)咳血方劑藥材的用藥頻次進(jìn)行分析，可見治療咳血主要采用生地黃、甘草、麥冬、當(dāng)歸等具有涼血止血、清熱瀉火（既有清瀉實(shí)火，亦有滋陰降火）、化痰止咳、下氣平喘及補(bǔ)益氣血陰陽(yáng)功效的藥材。

通過輔助平臺(tái)軟件組方規(guī)律分析，可得出常用藥對(duì)，如“生地黃-當(dāng)歸”“生地黃-甘草”“甘草-川貝母”“當(dāng)歸-白芍”“麥冬-生地黃”“麥冬-甘草”等，均具有清熱涼血與滋陰養(yǎng)血/益氣養(yǎng)陰的功效。其中，使用頻次最高的藥對(duì)是“生地黃-當(dāng)歸”“生地黃-甘草”。生地黃可清熱涼血、養(yǎng)陰生津，對(duì)血熱吐咳衄血、便血崩漏均有效果，功擅清營(yíng)血分熱[18]，因此頻頻出現(xiàn)與其他藥材配合組成藥對(duì)。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行方劑組方分析，其中關(guān)聯(lián)度最高的是生地黃、白芍與當(dāng)歸的配伍，即四物湯的核心組成去熟地黃加生地黃，適用于咳血屬血熱較盛者；生地黃清熱涼血兼顧陰分，使得白芍和當(dāng)歸滋補(bǔ)陰血而不滯膩。其余關(guān)聯(lián)度較高的組合則重視滋陰養(yǎng)血與潤(rùn)肺化痰，體現(xiàn)了咳血止血治療“宜清潤(rùn)不宜溫燥”的原則[19]。但用藥時(shí)仍需以病機(jī)為本，審證求因，當(dāng)用則用，不要囿于常規(guī)。

3.2 新組方分析

基于無(wú)監(jiān)督的熵聚類法的6個(gè)新方組合，可結(jié)合咳血的具體證型進(jìn)行運(yùn)用。若血熱妄行、火熱偏盛，則當(dāng)清血分之實(shí)熱，運(yùn)用新方1中的大薊、小薊、荷葉、側(cè)柏葉、白茅根涼血止血，配以棕櫚炭收斂止血，為咳血較甚的治標(biāo)之策，適用于上部急性出血。該核心組合體現(xiàn)了有涼血止血之功的經(jīng)典止血?jiǎng)疑⒌闹委熢瓌t。有研究認(rèn)為十灰散的組成中，如棕櫚炭、白茅根、荷葉含有較多的鞣質(zhì)、鈣離子及微量元素，是十灰散發(fā)揮止血、凝血作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[20]；十灰散止血機(jī)制可能與燒炭后鞣質(zhì)、鈣離子含量及微量元素含量增多有關(guān)[20]，故運(yùn)用該核心組合時(shí)可遵循古法燒炭使用。李曙明等[21]運(yùn)用百合固金湯加十灰散辨證治療肺結(jié)核性咯血20例，療效滿意。但是藥物使用的劑型、全方的藥材組成均有不同，或不可一概而論，需要進(jìn)一步研究；若血熱兼有咳嗽咳痰、咽喉不爽、宜理血調(diào)血、潤(rùn)肺止咳、可與四物湯配伍紫菀等潤(rùn)肺化痰止咳之藥（新方2）。在辨治咳血上，重視治痰的朱丹溪認(rèn)為“先吐紅，后見痰嗽”者，多是“陰虛火動(dòng)，痰不下降”，使用的藥方以“四物湯為主，加痰藥、火藥”；而“先痰嗽，后見紅”，多是“痰積熱，降痰火為急”[22]。對(duì)于前者，本核心組合與朱丹溪的這一思想不謀而合，在使用四物湯全方的前提下，加用紫菀。臨床上不必拘泥于使用該味痰藥，或可探究是否加用其他痰藥，諸如百部、款冬花等亦可取得良好療效；若陰虛火旺、氣虛表現(xiàn)不明顯、肺陰虛損較甚時(shí)，可予生脈散去人參加茯苓，配伍百部、紫菀潤(rùn)肺下氣止咳（新方3），傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為百部、紫菀等藥性偏溫，或不利于肺陰虛損的病機(jī)，應(yīng)用時(shí)需權(quán)衡利弊，根據(jù)臨床癥狀和病機(jī)的偏重程度考慮使用。若久咳傷肺、氣陰兩虛、虛證較實(shí)證更為突出時(shí)，可予生脈散配伍知母、枸杞子（新方4），其中五味子斂肺止咳、益氣生津，麥冬、知母和枸杞子助人參益氣養(yǎng)陰，又有滋陰降火之效，適用于氣陰兩虛之咳血兼有勞嗽[23]。該方與《醫(yī)醇賸義》的益氣補(bǔ)肺湯頗有相似之處，組成為生脈散合天冬、百合、阿膠、地骨皮、薏苡仁、貝母和茯苓，其主治“肺勞、肺氣大虛、身熱氣短、口燥咽干、甚則咳嗽吐血”之證。知母、枸杞子與天冬、百合、阿膠、地骨皮均針對(duì)陰虛咳血，其選擇藥材的不同及藥味的多少應(yīng)與病情輕重相關(guān)[24]；若痰熱蘊(yùn)肺、咳嗽氣逆，則宜清化熱痰、止咳平喘，無(wú)痰則不助火，火不旺則痰不盛，運(yùn)用海浮石、瓜蔞、瓜蔞仁等清熱化痰的藥材，適當(dāng)配以半夏燥濕化痰、杏仁降氣止咳平喘、郁金清熱涼血（新方5），以行藥力，結(jié)合上文所提及的“攻補(bǔ)兼施”的治則，可適當(dāng)配伍補(bǔ)益氣血的藥物。吳洪齡[25]論治支氣管擴(kuò)張咯血分四個(gè)證型，其中一個(gè)證型是瘀阻肺絡(luò)證，病機(jī)實(shí)為痰瘀并阻、肺絡(luò)受損，便是運(yùn)用半夏、瓜蔞仁、杏仁配合紫草、大黃炭、茜草炭等其他具有涼血止血功效的藥材進(jìn)行治療。半夏、瓜蔞仁、杏仁等藥材組合若加大清熱化痰的藥材則更適用于痰熱咳血；若陰虛燥熱、肺熱傷津、氣逆較甚，可運(yùn)用黃芪益氣生津，配以百合、馬兜鈴、款冬花清熱降氣，大麻子潤(rùn)腸通便，通腑氣以降肺氣（新方6）。但因馬兜鈴含有具有腎毒性的馬兜鈴酸，因此建議應(yīng)用時(shí)需控制用量或用其他有類似功效的藥材代替。

3.3 輔助平臺(tái)軟件的實(shí)用價(jià)值

輔助平臺(tái)軟件以方劑分析為突破點(diǎn)，集成規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無(wú)監(jiān)督的熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，探究疾病的組方用藥規(guī)律，其既可挖掘古方用于疾病治療的核心組合，又可發(fā)現(xiàn)未被臨床醫(yī)家所重視的隱性核心組合[14]?？妊∽C的治療，不但可根據(jù)氣血津液辨證從血證著手治療，亦可根據(jù)臟腑辨證從肺系著手治療。如本研究得出的6個(gè)新方組合中，新方2～新方6從肺論治，由顯而易見的血證的論治回歸根據(jù)咳血病證的病位來(lái)進(jìn)行治療，對(duì)于根據(jù)不同情況使用不同辨證方法的醫(yī)家具有一定的啟示作用。

目前，運(yùn)用輔助平臺(tái)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究某一病證方面，已發(fā)表的相當(dāng)數(shù)量的文獻(xiàn)均未涉及劑量討論。本研究在藥材比例及劑量方面存在欠全面的問題，今后需對(duì)此部分內(nèi)容進(jìn)行完善。此外，輔助平臺(tái)軟件目前還未有針對(duì)藥材劑量進(jìn)行分析的功能，且挖掘數(shù)據(jù)的來(lái)源——《中醫(yī)方劑大辭典》部分方劑的組成無(wú)明確劑量。鑒于本研究對(duì)全面性要求較高，故對(duì)藥材劑量或藥材配伍比例未進(jìn)行分析，避免另一種情況下的“欠全面”[13，26]。

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（收稿日期：2017-04-07 修回日期：2017-06-22）

（編輯：張 靜）