王世強(qiáng) 常蕓 李丹 何艷群 饒志堅(jiān)

1湖南工業(yè)大學(xué)體育學(xué)院（湖南株洲 412008）

2國家體育總局體育科學(xué)研究所（北京 100061）

運(yùn)動(dòng)性心律失常是體育科學(xué)和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)備受關(guān)注的問題。心房纖顫是最常見的運(yùn)動(dòng)性心律失常，制約了運(yùn)動(dòng)員比賽成績(jī)的提高，影響運(yùn)動(dòng)員的身體健康和生命安全[1]。研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)性心房纖顫的發(fā)生與運(yùn)動(dòng)的劇烈程度以及累積時(shí)間有關(guān)[2]。最新研究表明，長(zhǎng)期反復(fù)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致心房纖維化發(fā)生，可能是運(yùn)動(dòng)性心房纖顫的主要病理改變[3]。本課題組前期研究也證實(shí)了16周大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)造成大鼠心房損傷，膠原蛋白過度增加、Ⅰ和Ⅲ型膠原比例失調(diào)，最終導(dǎo)致心房纖維化的發(fā)生[4]。然而，運(yùn)動(dòng)性心房損傷和纖維化的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase，MMP-1）能夠降解心肌間質(zhì)中膠原蛋白，是調(diào)節(jié)膠原蛋白降解過程的關(guān)鍵酶。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（matrix metalloproteinase tissue inhibitor-1，TIMP-1）是MMP-1的特異性抑制劑，能與MMP-1特異性結(jié)合，抑制其活性。MMP-1/TIMP-1的比例失調(diào)是造成心肌膠原蛋白重塑、心房發(fā)生纖維化的重要原因。以往研究證實(shí)，在容量負(fù)荷過載[5]、心肌梗死[6]和高血壓[7]等因素誘導(dǎo)的心肌肥厚發(fā)病過程中，均發(fā)現(xiàn)MMP-1/TIMP-1的比例失調(diào)。本課題組前期研究曾發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的右心室損傷和纖維化發(fā)生過程中，MMP-1/TIMP-1具有重要調(diào)節(jié)作用[8，9]。而長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心房損傷和纖維化發(fā)生過程中，MMP-1/TIMP-1的變化規(guī)律如何尚不清楚。因此，本研究通過觀察長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠心房MMP-1和TIMP-1的影響，探討運(yùn)動(dòng)性心房纖維化的發(fā)生機(jī)制，為篩選安全有效的預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)性心房纖顫的有效治療靶點(diǎn)和干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

8周齡SPF級(jí)SD大鼠購置于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，在國家體育總局體育科學(xué)研究所ABSL-3級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房飼養(yǎng)，普通嚙齒類動(dòng)物飼料喂養(yǎng)，恒溫恒濕，每天光照12小時(shí)。

1.2 動(dòng)物分組與運(yùn)動(dòng)方案

經(jīng)過1周的適應(yīng)性跑臺(tái)訓(xùn)練（15 m/min，每天15 min）后，將48只SD大鼠隨機(jī)分為安靜對(duì)照組和大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組，每組24只。每組又分為8周組、12周組和16周組。安靜組在籠內(nèi)給予普通飼料喂養(yǎng)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組分別進(jìn)行8周、12周和16周的運(yùn)動(dòng)。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組先以15 m/min的速度運(yùn)動(dòng)5 min，隨后在5分鐘內(nèi)達(dá)到28 m/min，坡度為10°（相當(dāng)于81.0% ±3.5%VO2max的負(fù)荷強(qiáng)度）的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度方案參照Bedford研究[10]。每周運(yùn)動(dòng)5天，每天1小時(shí)。

1.3 取材

8周、12周和16周運(yùn)動(dòng)結(jié)束后第二天，分別對(duì)安靜組和大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組的大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉后摘心臟，分離出右心房，每份心房組織分為兩份，經(jīng)液氮速凍后存于－80℃超低溫冰箱，一份用于RT-PCR檢測(cè)，一份用于Western Blot檢測(cè)。

1.4 熒光定量PCRPCR檢測(cè)mRNAmRNA的表達(dá)

取右心房放入液氮預(yù)冷的研缽中，研磨成粉末后加入Trizol裂解，加入氯仿抽提，離心后加入氯丙醇，再次離心后經(jīng)75%的酒精洗滌，離心后晾干加入去離子水，測(cè)量RNA的濃度和純度。每個(gè)樣本按0.5 μg總RNA 10 μl的反應(yīng)體系，采用cDNA反轉(zhuǎn)試劑盒（RR370A，購于Takara生物公司）反轉(zhuǎn)成cDNA后，－20℃保存。以合成的cDNA為模板，加入上下游引物，采用試劑盒（RR820A，購于Takara生物公司）在ABI7300熒光定量檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。反應(yīng)條件為：預(yù)變性95℃ 30 s，PCR反應(yīng)95℃ 5 s，60℃ 31 s，40個(gè)循環(huán)。數(shù)據(jù)導(dǎo)出后，用Excel分析處理，通過2－△△CT公式計(jì)算樣本中mRNA的相對(duì)含量，其中△△CT=（CT實(shí)驗(yàn)組目的基因－CT實(shí)驗(yàn)組內(nèi)參基因）－（CT對(duì)照組目的基因－CT對(duì)照組內(nèi)參基因）。計(jì)算MMP-1/TIMP-1的比值時(shí)，TIMP-1作為內(nèi)參基因進(jìn)行計(jì)算。所有引物均通過經(jīng)GeneBank數(shù)據(jù)庫查詢?cè)O(shè)計(jì)，由上海生工生物有限公司合成。引物序列如下：

表1 Real-time PCR基因引物序列

1.5 Western Bern Blotlot檢測(cè)蛋白的表達(dá)

右心房經(jīng)液氮研磨后，加入蛋白裂解液（RIPA，碧云天）和蛋白酶抑制劑（PMSF，碧云天）。離心后采用BCA法測(cè)其濃度，通過加入不同量的去離子水使所有樣本蛋白總量一致，按5∶1加入上樣緩沖液（碧云天），最終使總蛋白濃度為4 μg/μl。水浴鍋內(nèi)沸騰水煮10 min使蛋白變性。采用濃度為10%的SDS-PAGE下層膠進(jìn)行分離電泳，120V恒壓電泳1.5小時(shí)，200 mA恒流濕轉(zhuǎn)1小時(shí)。脫脂奶粉封閉PVDF膜（美國Millipore）1小時(shí)，加入一級(jí)抗體（β-actin 濃度為1∶5000；MMP-1濃度為1∶500，美國SantaCruz公司；TIMP-1濃度為1∶1000，美國Abcam公司）。二級(jí)抗體（1∶5000，美國Abcam）4℃搖床過夜。PBST洗膜后，加入發(fā)光液（美國Millipore），放入暗匣，在暗室內(nèi)X光片曝光數(shù)十秒。顯影數(shù)秒，定影液定影。條帶在Quantiy One軟件下分析。計(jì)算目的蛋白條帶和內(nèi)參條帶灰度值的比值，通過MMP-1和TIMP-1的條帶灰度值計(jì)算MMP-1/TIMP-1蛋白比例。

1.6 數(shù)據(jù)采集與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)用 GraghPad Prism 6.0軟件轉(zhuǎn)換作圖。所有數(shù)據(jù)均用SPSS18.0進(jìn)行分析處理，結(jié)果采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用雙因素方差分析組間差異。顯著性差異選擇P＜0.05或P＜0.01水平。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 大鼠心房MMP-MMP-1 1基因和蛋白的表達(dá)

如圖1所示，與安靜組相比，8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組MMP-1 mRNA的表達(dá)顯著增加（P＜0.05），12周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組MMP-1 mRNA的表達(dá)具有增加趨勢(shì)，16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組MMP-1 mRNA的表達(dá)具有降低趨勢(shì)，但無顯著性差異。比較不同時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，隨著運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)，MMP-1 mRNA的表達(dá)逐漸降低，16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組顯著低于8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組（P＜0.05）。

與基因的表達(dá)趨勢(shì)一致，MMP-1蛋白的表達(dá)如圖2所示。8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組MMP-1蛋白的表達(dá)顯著高于安靜組（P＜0.05）；12周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組MMP-1蛋白的表達(dá)略有增加，而16周組略有降低，但均無顯著性差異。

圖1 各組大鼠心肌MMP-1 mRNA的表達(dá)

圖2 各組大鼠心肌MMP-1蛋白的表達(dá)

2.2 大鼠心房TIMP-TIMP-1 1基因和蛋白的表達(dá)

如圖3所示，與安靜組相比，8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1 mRNA的表達(dá)略有增加，但無顯著性差異；12周和16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1 mRNA的表達(dá)均顯著增加（P＜0.01、P＜0.05）。比較不同時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，隨著運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)，TIMP-1 mRNA的表達(dá)逐漸增加，16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1的表達(dá)顯著高于8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組（P＜0.05）。

與基因的表達(dá)趨勢(shì)一致，TIMP-1蛋白的表達(dá)如圖4所示。與安靜組相比，8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1蛋白的表達(dá)略有增加，但無明顯差異，12周和16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1蛋白的表達(dá)均顯著增加（P＜0.05）。

圖3 各組大鼠心肌TIMP-1 mRNA的表達(dá)

圖4 各組大鼠心肌TIMP-1蛋白的表達(dá)

2.3 大鼠心房MMP-MMP-1 1/TIMP-TIMP-1 1比值的變化

通過計(jì)算得出，MMP-1和TIMP-1 mRNA的比值如圖5所示。與安靜組相比，8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組比值略有增加，12周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組比值略有降低，但均無顯著性差異。16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組MMP-1/TIMP-1 mRNA的比值則顯著小于安靜組（P＜0.05）。不同時(shí)間點(diǎn)之間進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，隨著運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)，MMP-1/TIMP-1 mRNA的比值逐漸降低，16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組顯著低于8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組（P＜0.05）。

MMP-1和TIMP-1蛋白的比值如圖6所示。與安靜組相比，8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組比值略有增加，12和16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組比值降低，但均無顯著性差異。

圖5 MMP-1和TIMP-1 mRNA的比值變化

圖6 MMP-1和TIMP-1蛋白的比值變化

3 討論

前期研究發(fā)現(xiàn)，16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致大鼠心房損傷和纖維化[4，9]。然而，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。心房纖維化是指細(xì)胞外基質(zhì)過度增加的現(xiàn)象。膠原蛋白的過度增加會(huì)影響心肌舒縮性能和心肌細(xì)胞間的電傳導(dǎo)，導(dǎo)致傳導(dǎo)阻滯，誘發(fā)心律失常，可能是運(yùn)動(dòng)性心律失常發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)[11]。作為調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解過程的主要酶系，基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在心房纖維化的發(fā)生過程中具有重要調(diào)控作用。前期研究結(jié)果也證實(shí)了基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的右心室損傷和纖維化過程中的重要作用[8]。然而，在運(yùn)動(dòng)性心房損傷和纖維化發(fā)生過程中作用如何尚不清楚。因此，本研究觀察了MMP-1及其抑制劑TIMP-1在運(yùn)動(dòng)性心房損傷和纖維化過程中的變化規(guī)律。

本研究結(jié)果表明，8周的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)使大鼠心房MMP-1 mRNA和蛋白的表達(dá)均增加。與本研究結(jié)果一致，Goetzenich等發(fā)現(xiàn)在心肌癥發(fā)生過程中，MMP-1的轉(zhuǎn)錄顯著增加[12]。而與此結(jié)果相反，Dong等研究表明，在血管緊張素誘導(dǎo)的心肌纖維化模型中，MMP-1的表達(dá)顯著降低[13]。本研究還發(fā)現(xiàn)12周和16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，心房MMP-1 mRNA和蛋白的表達(dá)均略低于安靜組。對(duì)比8周、12周和16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組MMP-1的mRNA的變化，發(fā)現(xiàn)隨著大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)，MMP-1的表達(dá)逐漸降低，16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組MMP-1的表達(dá)顯著低于8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組。與本研究一致，Gonzá lez等研究發(fā)現(xiàn)，心臟衰竭但射血分?jǐn)?shù)正常的高血壓病人I型膠原蛋白合成增加并致心肌纖維化的發(fā)生，但MMP-1的變化不明顯[14]。也有研究顯示，在阿霉素誘導(dǎo)的心肌癥和心肌纖維化過程中，MMP-1呈現(xiàn)高表達(dá)[12]。而Dong等研究證實(shí)，在血管緊張素誘導(dǎo)的心肌纖維化過程中，MMP-1的表達(dá)顯著降低。MMP-1的表達(dá)變化趨勢(shì)不一致，這可能由于MMP-1的表達(dá)于纖維化的發(fā)生進(jìn)程有關(guān)。有研究認(rèn)為，在心肌纖維化初期，MMP-1的變化升高或者不變，而后期隨著纖維化的發(fā)展，MMP-1的表達(dá)逐漸降低[15]。因此，本研究中MMP-1的表達(dá)先增加，而后逐漸降低，呈現(xiàn)出先增加后降低的趨勢(shì)，可能是由于運(yùn)動(dòng)性心房損傷和纖維化的不同階段造成的。

TIMP-1可通過抑制MMP-1的活性，抑制膠原蛋白的降解，促進(jìn)纖維化的形成。有研究指出，血漿中TIMP-1的含量對(duì)和心肌功能指標(biāo)顯著相關(guān)，TIMP-1的表達(dá)作為膠原合成代謝的生物標(biāo)志物，可作為心臟疾病患者檢測(cè)是否發(fā)生心肌纖維化的有效的外周檢測(cè)標(biāo)志物[16，17]。本研究發(fā)現(xiàn)，8周運(yùn)動(dòng)后，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1 mRNA和蛋白的表達(dá)均有增高趨勢(shì)，但無顯著性差異。12周和16周運(yùn)動(dòng)后，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1 mRNA和蛋白的表達(dá)均顯著高于安靜組。與本研究結(jié)果一致，Lindsay在耐力運(yùn)動(dòng)員血漿中發(fā)現(xiàn)，膠原合成標(biāo)志物PICP和TIMP-1的表達(dá)顯著高于正常對(duì)照組[18]。Olah等研究證實(shí)，急性力竭運(yùn)動(dòng)后，大鼠心肌TIMP-1 mRNA的表達(dá)顯著升高，可能介導(dǎo)了力竭運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)重塑的過程[19]。在眾多疾病誘導(dǎo)的心肌纖維化過程中，TIMP-1的表達(dá)明顯增加。有研究證實(shí)，慢性壓力負(fù)荷過載的病人心臟心肌纖維化和心臟舒張功能障礙和TIMP-1的持續(xù)高表達(dá)顯著相關(guān)[20]。在高血壓誘導(dǎo)的心肌纖維化發(fā)生過程中，TIMP-1的表達(dá)顯著增加，與心肌射血功能下降關(guān)系密切[21]。在鈣調(diào)磷酸酶誘導(dǎo)的心肌纖維化發(fā)生過程中，Ⅰ型、Ⅲ型膠原顯著增加伴隨TIMP-1的持續(xù)高表達(dá)[22]。

8周、12周和16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組之間進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1 mRNA呈現(xiàn)出逐漸增加的變化趨勢(shì)，16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TIMP-1的表達(dá)顯著高于8周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組。有研究顯示，TIMP-1的表達(dá)隨著疾病的進(jìn)展表現(xiàn)出逐漸增高的態(tài)勢(shì)[23-25]，與本研究一致。Rullman等[25]則發(fā)現(xiàn)每次45分鐘、每周4次、持續(xù)5周的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，人股外側(cè)肌TIMP-1的含量升高，且具有逐漸增加的趨勢(shì)，一直持續(xù)到結(jié)束后第10天。Sangaralingham等[23]則發(fā)現(xiàn)，增齡誘導(dǎo)的心肌纖維化發(fā)生過程中，TIMP-1的表達(dá)逐漸增加，呈現(xiàn)時(shí)間依賴性。Kram等[24]研究也顯示，高血壓誘導(dǎo)的心肌纖維化發(fā)生過程中，大鼠血漿中TIMP-1的濃度表現(xiàn)出逐漸增加的趨勢(shì)。因此推測(cè)，本研究中發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致大鼠心房TIMP-1持續(xù)高表達(dá)，抑制了MMP-1的活性，造成Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的降解受到抑制，引起心肌細(xì)胞外膠原蛋白的大量堆積，最終導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。

TIMP-1的表達(dá)受炎癥因子的調(diào)控。肥厚性心肌病人炎癥的持續(xù)存在是誘發(fā)心肌纖維化發(fā)生的重要因素[26]。有研究顯示，炎性細(xì)胞受到刺激后分泌釋放大量TGF-β1、TNF-α、IL-1β和IL-1等炎癥因子，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞或者心肌中的成纖維細(xì)胞分泌TIMP-1[27]。通過藥物抑制TNF-α的表達(dá)，可降低心肌缺血大鼠心肌中TIMP-1的表達(dá)，有效降低心肌纖維化的程度[28]。研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)單核細(xì)胞通過分泌釋放TGF-β1因子，增加了心肌組織中成肌纖維細(xì)胞的活性，使細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)[29]。Ikonomidi等[21]發(fā)現(xiàn)，在高血壓誘導(dǎo)的心肌纖維化發(fā)生過程中，TGF-β1和TIMP-1等膠原合成標(biāo)志物均呈高表達(dá)表征。Park等[30]研究證實(shí)，主動(dòng)脈狹窄病人TIMP-1和IL-1β的含量呈正相關(guān)。人體研究證實(shí)，大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)后促炎因子表達(dá)顯著上升伴隨心肌功能下降[31]。長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)心肌TGF-β1、TNF-α、IL-1β等炎癥因子的表達(dá)，這可能會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)TIMP-1因子的表達(dá)，參與心肌纖維化的發(fā)生和發(fā)展[32，33]。而通過外源性抑制劑抑制TNF-α表達(dá)，可有效緩解大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)造成的小鼠心房纖維化的程度，降低心房纖顫的易感性[3]。因此可以推測(cè)，TIMP-1的高表達(dá)可能與長(zhǎng)期高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起的體內(nèi)TNF-α、IL-1β等炎性因子的增高有關(guān)。

計(jì)算MMP-1/TIMP-1的比值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，心房MMP-1/TIMP-1 mRNA和蛋白的比值均顯著小于安靜對(duì)照組。與本研究一致，Huerta等研究老年高血壓病人群發(fā)現(xiàn)，心臟衰竭但是射血分?jǐn)?shù)正常的病人血液中Ⅰ型膠原蛋白的合成標(biāo)志物和TMP-1的含量呈正相關(guān)，與MMP-1的變化關(guān)系不明顯，與MMP-1/TIMP-1的比值呈負(fù)相關(guān)[34]。研究表明，在糖尿病和慢性壓力負(fù)荷過載的大鼠心肌細(xì)胞外基質(zhì)增多，具有明顯的心肌纖維化，心肌舒張功能異常，可能與MMP-1/TIMP-1的比值顯著降低有關(guān)[35]。在主動(dòng)脈狹窄誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化模型中，TIMP-1的表達(dá)顯著升高，MMP-1/TIMP-1的比值顯著降低[36]。心肌梗死后大鼠心肌重塑和纖維化發(fā)生的過程中，MMP-1的表達(dá)無顯著差異，TIMP-1的表達(dá)顯著增加，MMP-1/TIMP-1的比值顯著下降。運(yùn)動(dòng)降低了TIMP-1的表達(dá)，使MMP-1/TIMP-1增加，MMPs和TIMPs趨于平衡，緩解了心肌纖維化，改善了心臟功能[37]。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致大鼠心房MMP-1的表達(dá)先增高后降低，TIMP-1的表達(dá)逐漸增加，MMP-1/TIMP-1的比值顯著降低，MMP-1和TIMP-1比例失調(diào)，可能是運(yùn)動(dòng)性心房損傷和纖維化發(fā)生的分子機(jī)制。

4 結(jié)論

長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)導(dǎo)致大鼠心房MMP-1的表達(dá)先增高后降低，而TIMP-1的表達(dá)逐漸增加，MMP-1/TIMP-1的比例失調(diào)，可能是運(yùn)動(dòng)性心房損傷和纖維化發(fā)生的分子病理機(jī)制。