王浩權(quán) 韓靜

陜西師范大學(xué)現(xiàn)代教學(xué)技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（西安 710000）

學(xué)習(xí)記憶作為大腦最重要的高級認(rèn)知功能之一。如何改善和提高學(xué)習(xí)記憶能力是心理學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和醫(yī)療保健等領(lǐng)域研究者們共同關(guān)注的問題。近些年來，大量的動物和人類的研究都表明，長期適度運(yùn)動對學(xué)習(xí)記憶有積極作用[1，2]，而運(yùn)動對學(xué)習(xí)記憶的增強(qiáng)涉及外周和中樞系統(tǒng)，其分子機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，至今尚無較為系統(tǒng)和全面的結(jié)論。突觸作為學(xué)習(xí)記憶形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，一直以來都是相關(guān)研究的焦點(diǎn)，也是運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的內(nèi)在機(jī)制研究主要關(guān)注的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)，隨著相關(guān)動物研究的不斷開展，運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶以突觸為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的分子機(jī)制也逐漸清晰。研究發(fā)現(xiàn)腦源性營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial derived growth factor，VEGF）三種調(diào)節(jié)因子在運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的過程中起到十分關(guān)鍵的作用。本文以這三種調(diào)節(jié)因子為主線，梳理運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶以突觸為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的分子機(jī)制，并就動物與人類相關(guān)研究在方法和結(jié)果的異同進(jìn)行比較，分析開展人類相關(guān)研究所遇到的瓶頸及進(jìn)一步研究可能的方向。

1 運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的三種重要的調(diào)節(jié)因子

1.1 BDNF

BDNF是一種十分重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophin，NT），由神經(jīng)所支配的組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，且為神經(jīng)元生長與存活所必需的蛋白質(zhì)分子，對支持神經(jīng)元功能完整性有重要作用[3]。另外，BDNF有高度保守的基因和功能，在突觸形成和大腦認(rèn)知活動中起到非常重要的作用[4]。研究者通過研究不同的大鼠運(yùn)動模型發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以提高大鼠海馬BDNF的表達(dá)量和學(xué)習(xí)記憶能力[5，6]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BDNF可以與TrkB受體結(jié)合，通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇 3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)生長因子、離子通道等的表達(dá)，激活突觸后膜α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole4-propionate receptor，AMPAR）和N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR），提高突觸可塑性，促進(jìn)突觸的形成[7]。除此之外，BDNF還可以提高突觸蛋白-I（synapsin-I）和突觸素（synatophysin）的表達(dá)量，增加突觸前膜遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶[8，9]。而對于運(yùn)動具體如何調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)量，有研究表明運(yùn)動可以通過IGF-1提高BDNF的表達(dá)量[10]，還有研究認(rèn)為運(yùn)動可以通過組織類纖維酶原激活物（tissue type plasminogen activator，tPA）增加腦源性營養(yǎng)因子前體（pro-Brain derived neurotrophic factor，proBDNF）向 BDNF轉(zhuǎn)化，提高BDNF的量[5]。而proBDNF與BDNF在介導(dǎo)運(yùn)動對學(xué)習(xí)記憶的影響中有相互拮抗的作用[11]。因此，tPA介導(dǎo)的proBDNF與BDNF之間的轉(zhuǎn)化或許是BDNF介導(dǎo)的運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵。另外，有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后骨骼肌BDNF的表達(dá)量也會顯著增加[12]，這提示我們參與運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的BDNF也可能來自于外周系統(tǒng)。因此，進(jìn)一步探明運(yùn)動與tPA之間的關(guān)系，明確參與運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶過程中的BDNF的準(zhǔn)確來源，對于更加全面地了解運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的分子機(jī)制非常重要。

1.2 IGF-1

IGF-1是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在中樞和外周系統(tǒng)中均有表達(dá)，但I(xiàn)GF-1在中樞系統(tǒng)中的表達(dá)量會隨著個體的成熟而減少，機(jī)體中70%以上的IGF-1來自肝臟和肌肉等組織，其在細(xì)胞的分化、增殖及個體的生長發(fā)育中具有重要作用。另外，IGF-1還可以通過血腦屏障，參與腦內(nèi)微血管結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)，并對神經(jīng)元之間的活動及其可塑性有重要的調(diào)節(jié)作用[13，14]。近些年來的研究表明，運(yùn)動可以提高循環(huán)系統(tǒng)中IGF-1的量，同時提高海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生及BDNF的表達(dá)量，并誘導(dǎo)c-fos基因表達(dá)，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，而封閉循環(huán)系統(tǒng)IGF-1對中樞系統(tǒng)的作用，運(yùn)動對海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生的提高及學(xué)習(xí)記憶的增強(qiáng)都同樣被消除，目前雖然不能完全排除運(yùn)動后中樞系統(tǒng)自身IGF-1表達(dá)量的提高，但可以確定外周源的IGF-1在運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的過程中起到了主要作用[10，15]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以同時提高血液及海馬區(qū)IGF-1的量，但肝臟IGF-1的分泌量并沒有受到運(yùn)動的影響[16]，這提示我們外周系統(tǒng)存在其他組織在運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的過程中發(fā)揮了作用。而骨骼肌作為IGF-1的主要來源之一，且是參與運(yùn)動的最重要的組織，我們有理由推測骨骼肌是運(yùn)動后血液中IGF-1增加的主要來源[17]。從以上證據(jù)我們可以看出IGF-1以“信使”的身份，負(fù)責(zé)外周與中樞系統(tǒng)的信息傳遞，在運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的過程中起到了重要作用。

1.3 VEGF

VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，其在機(jī)體中的主要作用是誘導(dǎo)血管新生。但近些年的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可以使體外培養(yǎng)的大腦皮層腦細(xì)胞增殖20%～30%，腦室內(nèi)注射VEGF也可以引起腦室下區(qū)和海馬齒狀回顆粒細(xì)胞神經(jīng)發(fā)生增加，而VEGF基因敲除小鼠的海馬齒狀回及前腦室下層的神經(jīng)發(fā)生有明顯地降低，這都說明VEGF對大腦神經(jīng)發(fā)生也有著重要作用[18，19]。鑒于其對中樞系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能的作用，研究者對VEGF在運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶中的作用做了探討，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以誘導(dǎo)骨骼肌、大腦和肺三類組織中VEGF表達(dá)量的增加[20]，且VEGF在運(yùn)動引起的海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生增加及動物空間學(xué)習(xí)記憶能力增強(qiáng)中起到了重要作用[21，22]。于是，研究者們推測VEGF可能通過誘發(fā)神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)運(yùn)動對學(xué)習(xí)記憶的影響[23]。但之后卻有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)生在VEGF參與的對學(xué)習(xí)記憶的增強(qiáng)中并非必要條件[24]。研究者通過在體電生理技術(shù)對VEGF在海馬區(qū)神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)的研究中，發(fā)現(xiàn)VEGF可以誘發(fā)長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP），且對這種效應(yīng)的維持有重要作用，這說明VEGF可能參與了神經(jīng)元之間突觸可塑性的調(diào)節(jié)[25]，甚至可能通過與神經(jīng)元上受體結(jié)合直接參與調(diào)節(jié)突觸的形成[26]，具體以何種方式參與突觸的調(diào)節(jié)還有待探究。但以上證據(jù)足以證明VEGF在運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的過程中起到了重要作用，且很有可能是連接外周和中樞的又一重要因子。

2 運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的分子機(jī)制

基于上述運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的三種調(diào)節(jié)因子研究現(xiàn)狀的總結(jié)與分析，推測其以突觸為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的分子機(jī)制如圖1。運(yùn)動增加機(jī)體中IGF-1的表達(dá)量，其穿過血腦屏障，與神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞上受體結(jié)合激活MAPK和PI3K信號通路，誘導(dǎo)離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)和BDNF等基因的表達(dá)，增加突出可塑性，并易化突觸形成，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶[27，28]。VEGF可通過與IGF-1相似的方式參與運(yùn)動對學(xué)習(xí)記憶能力的增強(qiáng)，運(yùn)動可引起骨骼肌等組織VEGF分泌量增加，其隨著循環(huán)系統(tǒng)，穿過血腦屏障到達(dá)中樞。VEGF除通過促進(jìn)中樞系統(tǒng)血管再生，增加中樞系統(tǒng)執(zhí)行功能外，還可與膠質(zhì)細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞上Flk-1受體結(jié)合，誘導(dǎo)BDNF等相關(guān)因子表達(dá)量的增加，進(jìn)而增加突觸可塑性。另外，VEGF還可能與神經(jīng)元上受體結(jié)合，直接參與調(diào)節(jié)突觸的形成及可塑性的變化，從而增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶。此外，運(yùn)動引起B(yǎng)DNF的基因表達(dá)增高后，首先以ProBDNF的形式分泌至細(xì)胞外，并由tPA完成剪切產(chǎn)生BDNF，BDNF與突觸前膜的TrkB受體結(jié)合，提高突觸素和突觸蛋白-I的合成，促進(jìn)突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，增加突觸后膜Ca2+內(nèi)流，易化晚期LTP形成[29]。而BDNF與突觸后膜TrkB受體結(jié)合不僅可以激活A(yù)MPAR和NMDAR，易化LTP的形成，同時可以通過激活PI3K及MAPK信號通路，促進(jìn)下游離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)和生長因子等基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)晚期LTP的形成，提高突觸可塑性，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶。另外，近些年研究發(fā)現(xiàn)，TrkB受體的增加或與長期記憶增強(qiáng)有關(guān)[30]，這提示我們進(jìn)一步全面揭示運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的研究，除了關(guān)注BDNF、IGF-1及VEGF等調(diào)節(jié)因子本身外，其相關(guān)受體也不容忽視。

3 動物與人類相關(guān)研究的比較分析

圖1 運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶以突觸為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的可能的分子機(jī)制

隨著運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的動物研究不斷深入、人類腦成像等技術(shù)的不斷發(fā)展，運(yùn)動對人類中樞系統(tǒng)增益的研究在借鑒動物相關(guān)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上也逐漸發(fā)展起來，成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[31-34]。雖然，研究表明運(yùn)動對人類和動物的認(rèn)知功能有相似或相同的積極作用，但因?yàn)槿祟惡蛣游锏牟町愋?，兩類研究在方法及結(jié)果上存在許多不同之處[35-37]。首先，動物和人類運(yùn)動模型不同，主要表現(xiàn)在運(yùn)動的方式和周期上。動物運(yùn)動的方式為自主運(yùn)動、強(qiáng)迫運(yùn)動和非自主運(yùn)動，主要由轉(zhuǎn)輪、跑步機(jī)和電刺激儀來完成，運(yùn)動周期一般在1～2個月。而人類的研究多為騎車、散步、耐力訓(xùn)練和協(xié)調(diào)性訓(xùn)練等體育訓(xùn)練的方式，運(yùn)動方式多樣化且多為溫和舒適的運(yùn)動，周期1個月至2年，周期較長。此外運(yùn)動量的控制上，動物研究一般不會根據(jù)最大攝氧量單獨(dú)為實(shí)驗(yàn)動物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，但人類研究會根據(jù)自身?xiàng)l件為被試提供盡可能合適的運(yùn)動量。但無論動物還是人類研究，結(jié)果都表明不同的運(yùn)動方式及運(yùn)動量對中樞系統(tǒng)的影響有所不同[36，38-41]，這就要求研究者在今后的研究中對不同運(yùn)動模型做更為細(xì)致的研究和探討。其次，動物研究和人類研究關(guān)注的認(rèn)知類型及測試方法不同，動物研究多關(guān)注海馬相關(guān)空間記憶及情緒記憶等不同記憶類型，測試方法為水迷宮、Y迷宮、條件性恐懼記憶、被動回避及新物體識別測驗(yàn)等，相對簡單。而人類相關(guān)研究除了知覺測驗(yàn)、智商測試、詞表學(xué)習(xí)測驗(yàn)、圖像記憶測驗(yàn)、空間記憶測驗(yàn)等心理學(xué)學(xué)習(xí)記憶測試外，還涉及前額葉相關(guān)的執(zhí)行功能、注意控制、邏輯推理能力等高級認(rèn)知功能，并且有些研究者也試圖直接將學(xué)業(yè)績效、學(xué)業(yè)發(fā)展水平、工作表現(xiàn)等現(xiàn)實(shí)生活中的表現(xiàn)與運(yùn)動聯(lián)系起來，測試方法多為心理學(xué)相關(guān)研究范式，研究跨越認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)、基礎(chǔ)心理學(xué)、社會心理學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多領(lǐng)域、多層次[34，37]。另外，因?yàn)槿祟愌芯勘旧淼南拗?，只能采用腦成像技術(shù)（ERP、fMRI、MRS、TMS）等非侵入式手段對運(yùn)動影響學(xué)習(xí)記憶做較為宏觀層面的研究，而動物研究則可以對運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的內(nèi)在機(jī)制做細(xì)致的研究。總之，動物研究和人類研究都以自己的方式不斷開展，在揭示運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的內(nèi)在機(jī)制及相關(guān)應(yīng)用研究中都具有重要意義。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，一方面，隨著運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的動物研究不斷深入，運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的以突觸為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的分子機(jī)制已較為詳盡。但現(xiàn)今研究更多地關(guān)注了運(yùn)動后中樞系統(tǒng)的變化，對運(yùn)動直接引起的機(jī)體外周系統(tǒng)的變化卻少有問津，致使目前對于運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的上游機(jī)制知之甚少。另外，膠質(zhì)細(xì)胞作為外周系統(tǒng)與中樞系統(tǒng)神經(jīng)元聯(lián)系的重要樞紐，在上述分子機(jī)制中也起到相當(dāng)重要的作用，且越來越多的研究證明膠質(zhì)細(xì)胞可以直接參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的活動[42-45]。因此，運(yùn)動增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的進(jìn)一步研究，需要給予運(yùn)動直接影響的外周系統(tǒng)和膠質(zhì)細(xì)胞更多關(guān)注。這有助于我們更加全面地認(rèn)識運(yùn)動對中樞系統(tǒng)的作用，了解運(yùn)動的實(shí)效性。另一方面，隨著腦成像等技術(shù)的發(fā)展，人類運(yùn)動增益的相關(guān)研究也與動物研究同步進(jìn)行，雖然兩者之間在研究方案和方法上存在許多差異，但卻得到了較為一致的結(jié)果，兩者相輔相成，幫助我們更加全面地認(rèn)識運(yùn)動給個體帶來的積極作用。隨著相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟，可以將動物研究與人類研究相結(jié)合，使得動物研究結(jié)果能更好地指導(dǎo)人類研究的開展，為人類相關(guān)應(yīng)用類研究提供更多的支持和幫助，從而充分發(fā)揮該領(lǐng)域研究的現(xiàn)實(shí)意義。