宋璐　高明利　劉東武　劉巖巖

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；皮膚型紅斑狼瘡；他克莫司；吡美莫司；柳氮磺吡啶

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）為風(fēng)濕科常見疾病，但近年來國(guó)外報(bào)道的合并皮膚型紅斑狼瘡患者較為罕見，國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)病例報(bào)道。本文報(bào)道RA合并皮膚型紅斑狼瘡患者1例，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)RA患者服藥后出現(xiàn)狼瘡樣皮損的可能原因。

1 病例資料

患者，女，69歲，因四肢關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作3年，加重3 d，于2017年6月15日收入遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院治療?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢多關(guān)節(jié)對(duì)稱性腫痛，晨僵 > 1 h，就診于某醫(yī)院，查C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）升高，抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽(yáng)性，具體數(shù)值不詳，診斷為RA，予甲氨蝶呤片、硫酸羥氯喹片口服，服用約1個(gè)月后自行停用。2年前就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，先后予口服來氟米特片、柳氮磺吡啶片，具體用量不詳；服用柳氮磺吡啶片后鼻根部出現(xiàn)紅色斑疹，考慮為藥物過敏，予抗過敏治療未見緩解，遂停用；加雷公藤多苷片，每次0.02 g，每日3次，口服至今。此后患者面部紅色斑疹逐漸增多，延及雙耳、額部，就診于各地醫(yī)院皮膚科，均考慮為過敏，多次查過敏原，予口服及外用藥物治療（具體不詳），未見緩解。3 d前患者因關(guān)節(jié)腫痛加重入院，無(wú)發(fā)熱、無(wú)口干眼干、無(wú)指端遇冷變色、無(wú)光敏感、無(wú)口腔潰瘍、無(wú)脫發(fā)。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，瞼結(jié)膜蒼白，心肺腹查體大致正常。?？茩z查：雙腕、雙手掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)腫，壓痛陽(yáng)性，頸椎、左肩、左膝、右踝關(guān)節(jié)壓痛陽(yáng)性，雙膝關(guān)節(jié)骨擦音陽(yáng)性。輔助檢查：尿便常規(guī)、心肌酶譜、肝腎功能、免疫球蛋白、補(bǔ)體均未見異常。血紅蛋白（Hb）

97 g·L-1，紅細(xì)胞沉降率（ESR）67 mm·h-1，

RF 76.6 IU·mL-1，CRP 16.07 mg·L-1，抗CCP抗體360.18 RU·mL-1?？购丝贵w譜：抗核抗體（ANA）陽(yáng)性，核顆粒型（HXO）1∶1000（++），胞漿顆粒型（HX1）1∶1000（++），抗SSA抗體陽(yáng)性，抗Ro-52抗體弱陽(yáng)性，抗SM抗體、抗ds-DNA等抗體均陰性。心電圖示竇性心律。胸部CT示右肺結(jié)節(jié)、肺內(nèi)陳舊病變。肝膽胰脾彩超示未見異常。雙手DR示雙手普遍骨質(zhì)疏松，多個(gè)指間關(guān)節(jié)、橈腕關(guān)節(jié)及腕骨間關(guān)節(jié)間隙變窄，多個(gè)腕骨下見小囊變影，近端指間關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，符合RA改變。取左面部皮膚病理，光鏡所見真皮全層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，網(wǎng)狀層水腫，表皮基底層完整，病理診斷符合皮膚型紅斑狼瘡。

治療：住院期間口服來氟米特片每次20 mg，每日1次；雷公藤多苷片每次0.02 g，每日3次；硫酸羥氯喹片每次200 mg，每日2次；甲潑尼龍片每次8 mg，每日早1次；他克莫司軟膏每日2次，

外用。用藥1周后，患者面部紅斑逐漸消褪，關(guān)節(jié)腫痛減輕，復(fù)查ESR 50 mm·h-1，CRP 7.12 mg·L-1。出院后改為外用吡美莫司乳膏每日2次，繼續(xù)口服上述藥物。3個(gè)月后復(fù)診，皮疹已基本消退。

2 討 論

皮膚型紅斑狼瘡分為慢性皮膚型紅斑狼瘡（CCLE）、亞急性皮膚型紅斑狼瘡（SCLE）和急性皮膚型紅斑狼瘡（ACLE）。ACLE主要見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，少數(shù)與SCLE同時(shí)發(fā)生。CCLE分為盤狀紅斑狼瘡、疣狀紅斑狼瘡、凍瘡性紅斑狼瘡、深在性紅斑狼瘡和腫脹性紅斑狼瘡。SCLE常于暴露日光的位置發(fā)作，誘導(dǎo)因素包括紫外線的照射、某些藥物的使用，并有遺傳傾向，抗La/SSB抗體和（或）抗Ro/SSA抗體可呈陽(yáng)性；皮損初期為丘疹或紅斑，后期可變?yōu)閹[屑的丘疹或環(huán)形（多環(huán)形）斑塊，典型皮損愈合后無(wú)瘢痕。治療原則為抗瘧藥聯(lián)合小劑量激素口服[1]。根據(jù)2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，可排除SLE；因皮膚型紅斑狼瘡患者

抗La/SSB抗體和（或）抗Ro/SSA抗體陽(yáng)性，且患者自發(fā)病以來無(wú)口干、眼干等癥狀，暫不考慮干燥綜合征等其他免疫系統(tǒng)疾病，綜合臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，請(qǐng)皮膚?？茣?huì)診后，考慮患者為RA合并SCLE，予硫酸羥氯喹片聯(lián)合甲潑尼龍片、外用他克莫司軟膏治療，療效良好。

本例患者有可疑藥物服用史，但不能確定皮損為藥物引起。已知藥物性狼瘡（DILE）也可表現(xiàn)為亞急性皮膚型紅斑狼瘡。DILE是一種由藥物引發(fā)的狼瘡樣綜合征。患者出現(xiàn)類似紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)和血清學(xué)異常，曾使用可疑藥物數(shù)周至數(shù)年，且過去無(wú)紅斑狼瘡病史，停用該藥后，癥狀快速緩解。DILE好發(fā)于老年患者，無(wú)明顯性別差異[2]。目前已知可能與DILE相關(guān)的藥物達(dá)80多種，柳氮磺吡啶被列為可能與DILE相關(guān)[3]。張艷叢等[4]對(duì)1975年至2009年國(guó)內(nèi)藥源性紅斑狼瘡229例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)其中引起紅斑狼瘡的抗風(fēng)濕藥僅有來氟米特1例，雷公藤2例。目前，國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)柳氮磺吡啶誘發(fā)DILE的報(bào)道。DILE與SLE相比較少導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟受累，脫發(fā)、口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象等癥狀也相對(duì)少見。絕大部分DILE患者可出現(xiàn)非炎性關(guān)節(jié)痛，呈對(duì)稱性，主要累及小關(guān)節(jié)。約半數(shù)患者有發(fā)熱、疲勞等全身癥狀及彌散性肌肉痛，且常表現(xiàn)為SCLE[5-6]。關(guān)于治療，多數(shù)患者停用可疑藥物后數(shù)周內(nèi)即可緩解。對(duì)于有臟器受累、病情較重的患者，可短期口服小劑量激素，若仍不能緩解，可考慮使用細(xì)胞毒藥物及丙種球蛋白沖擊療法和血漿置換療法[5-8]。大部分患者病情好轉(zhuǎn)后6周至3年內(nèi)抗La/SSB抗體和抗Ro/SSA抗體仍陽(yáng)性，而抗組蛋白抗體轉(zhuǎn)陰，補(bǔ)體C3、C4水平多數(shù)正常。

有報(bào)道顯示，外用他克莫司乳膏聯(lián)合口服激素治療皮膚型紅斑狼瘡4周后有效率（皮損面積消退≥60%）83.87%[9]。還有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)外用他克莫司乳膏及吡美莫司乳膏治療皮膚型紅斑狼瘡有效率較高[10]。

通過查閱近年來國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)報(bào)道風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病合并皮膚型紅斑狼瘡的病例較為罕見，國(guó)外RA合并皮膚型紅斑狼瘡的文獻(xiàn)報(bào)道較少[11-13]，

國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。本例患者RA診斷明確，已知RA常見類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、潰瘍、壞疽等皮膚表現(xiàn)，本例患者皮損不屬于上述表現(xiàn)。通過計(jì)算其臨床指標(biāo)及免疫學(xué)指標(biāo)也可排除SLE?；颊叻昧沁拎ず蟪霈F(xiàn)面部紅色斑疹，初起考慮為藥物過敏所致，但停藥后皮損并未緩解，外用他克莫司聯(lián)合口服抗瘧藥、激素后皮損明顯緩解，這提示排除RA相關(guān)皮損及過敏后，及時(shí)行皮膚病理檢查的必要性。

因此，對(duì)于患者服藥后突然出現(xiàn)的皮損表現(xiàn)，若停用可疑藥物仍不緩解，需及時(shí)行皮膚病理檢查，以排除皮膚型紅斑狼瘡及DILE的可能性，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)。

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收稿日期：2017-11-22；修回日期：2018-02-10