王 斌，高毅濱，徐榮紅

(瀘州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

頑固性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)指經(jīng)過各種治療仍不能痊愈，甚至還存在進(jìn)展的心力衰竭，又稱為難治性心力衰竭，是較為常見的臨床危重癥。降低鈉水潴留、達(dá)到干體質(zhì)量為其主要治療原則[1]，因此，利尿劑是治療RHF的基礎(chǔ)藥物，但大劑量應(yīng)用利尿劑可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，使腎小球濾過率下降，鈉離子重吸收增加，鈉水潴留狀況不能得到充分糾正，且口服呋噻米片每日超過80 mg[2]即為利尿劑抵抗。有研究顯示，連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)能夠?qū)λ诌M(jìn)行緩慢連續(xù)的清除，對心力衰竭患者液體潴留有改善效果[3]。本研究采用CVVHDF治療利尿劑抵抗的RHF患者，效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料將瀘州市人民醫(yī)院2014年5月至2017年5月收治的利尿劑抵抗的RHF患者104例分為對照組和觀察組，每組52例；患者均符合2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中RHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。對照組：男28例，女24例；年齡43～81(65.3±7.2)歲；紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級[4]：Ⅲ級48例，Ⅳ級4例；風(fēng)濕性心臟病24例，先天性心臟病14例，擴(kuò)張性心臟病12例，缺血性心肌病2例。觀察組：男30例，女22例；年齡 46～78(64.9±8.3)歲；NYHA心功能分級：Ⅲ級46例，Ⅳ級6例；風(fēng)濕性心臟病20例，先天性心臟病16例，擴(kuò)張性心臟病14例，缺血性心肌病2例。2組患者均無血流動力學(xué)異常、嚴(yán)重心律失常、急性心肌梗死并發(fā)心臟破裂、心源性休克、嚴(yán)重的肝腎功能障礙及嚴(yán)重的精神疾病等。2組患者的性別、年齡、NYHA心功能分級、心臟病類型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。2組患者及家屬均簽署了由本院倫理委員會制定的知情同意書。

1.2治療方法對照組患者入院后均臥床休息、吸氧，給予利尿、擴(kuò)血管和強(qiáng)心治療，包括毛花苷C(上海旭東海浦藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021178)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物，以及100 mg呋塞米(西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H50020101)+50 mL生理鹽水持續(xù)靜脈泵入，泵入速度為5～10 mL·h-1，根據(jù)尿量調(diào)整速度，48 h 后視病情繼續(xù)使用。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予CVVHDF治療，在患者股靜脈插管建立血管通路，采用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療，所用血液透析機(jī)由德國貝朗醫(yī)療有限公司提供，相關(guān)參數(shù)設(shè)置為：超濾速度為80～100 mL·min-1，脫水速度為0.5～1.0 L·h-1，置換液為2 L·h-1，單次治療時間為8 h，每周1次。2組患者于治療14周后觀察各指標(biāo)變化情況。

1.3觀察指標(biāo)(1)治療前后24 h尿量、體質(zhì)量(body weight，BW)及血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平：全部患者分別于治療前和治療后24 h采集患者靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血漿BNP水平，試劑盒由上海瓦蘭生物科技有限公司提供。(2)治療前后心功能：包括左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、心排量(cardiac output，CO)、每搏輸出量(stroke volume，SV)和心臟指數(shù)(cardiac index，CI)。(3)治療前后血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平：全部患者分別于治療前后采集靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法測定IL-6 和TNF-α，采用膠體金法測定CRP，試劑盒均購自上海凱創(chuàng)生物技術(shù)有限公司。(4)臨床療效：根據(jù)NYHA心功能分級改善情況評價2組患者的臨床療效；顯效：改善2級；有效：改善1級；無效：心功能分級無變化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[4]。

2 結(jié)果

2.12組患者治療前后24h尿量、BW及BNP水平比較結(jié)果見表1。2組患者治療前24 h尿量、BW及BNP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后24 h尿量顯著高于治療前，BW、BNP顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者治療后24 h尿量顯著高于對照組，BW、BNP水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.22組患者治療前后心功能指標(biāo)比較結(jié)果見表2。2組患者治療前LVEF、LVEDD、CO、SV、CI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后LVEF、CO、SV、CI顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療后LVEF、CO、SV、CI顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療后LVEDD與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者LVEDD與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表12組患者治療前后24h尿量、BW及BNP水平比較

組別n24 h尿量/mLBW/kgBNP/(ng·L-1)對照組52 治療前600.1±99.259.4±6.02 851.7±153.9 治療后822.3±225.3a57.1±5.8a859.6±99.7a觀察組52 治療前598.2±101.759.7±5.62 809.7±165.5 治療后1 263.5±231.5ab54.1±6.0ab323.9±87.2ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

表22組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

組別nLVEF/%LVEDD/mmCO/(L·min-1)SV/mLCI對照組52 治療前32.5±2.256.3±4.03.1±0.539.5±7.53.5±1.0 治療后42.8±3.5a57.9±3.54.7±0.3a46.7±7.2a4.4±1.2a觀察組52 治療前32.0±2.556.2±3.83.1±0.440.7±7.13.5±1.1 治療后49.8±2.7ab58.1±3.95.9±0.5ab59.8±5.0ab6.3±1.3ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.32組患者治療前后血清TNF-α、IL-6、CRP水平比較結(jié)果見表3。2組患者治療前血清TNF-α、IL-6、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組患者治療后血清TNF-α、IL-6、CRP水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患者治療后血清TNF-α、IL-6、CRP水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者治療后血清TNF-α、IL-6、CRP水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表32組患者治療前后血清TNF-α、IL-6及CRP水平比較

組別nTNF-α/(ng·L-1)IL-6/(ng·L-1)CRP/(mg·L-1)對照組52 治療前12.5±1.9 18.3±2.4 20.5±1.9 治療后12.4±1.118.0±2.321.2±1.7觀察組52 治療前12.7±1.818.1±2.520.7±1.8 治療后8.8±0.9ab10.9±1.0ab11.8±2.0ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.42組患者的臨床療效比較對照組患者顯效13例，有效23例，無效16例，治療總有效率為69.2%(36/52)；觀察組患者顯效18例，有效31例，無效3例，治療總有效率為94.2%(49/52)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.881，P<0.01)。2組患者在治療過程中均未發(fā)生出血、感染、栓塞等不良反應(yīng)。

3 討論

慢性心力衰竭是一種臨床綜合征，是各種心臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段[6]，是心臟疾病發(fā)展至終末期的結(jié)果。RHF治療的關(guān)鍵在于對鈉水潴留的有效控制，目前，利尿劑是唯一能夠消除心力衰竭患者鈉水潴留的藥物，但隨著心力衰竭病程的延長，長期應(yīng)用利尿劑后其臨床效果越來越差，并產(chǎn)生利尿劑抵抗。

研究表明，心力衰竭患者發(fā)生利尿劑抵抗的機(jī)制主要有以下幾個方面：(1)長期應(yīng)用利尿劑造成患者腎功能下降，并導(dǎo)致腸管水腫，影響其對藥物的吸收功能；(2)患者因心力衰竭病情的發(fā)展導(dǎo)致肝臟發(fā)生缺血性損害，從而使其合成蛋白的能力下降，使利尿劑與白蛋白無法結(jié)合而降低療效；(3)患者未對鈉鹽攝入進(jìn)行嚴(yán)格控制；(4)低鈉血癥引起腎小球濾過鈉離子減少；(5)RAAS被激活，引起腎小球濾過率下降，鈉離子重吸收增加[7]。臨床應(yīng)對利尿劑抵抗的主要策略有：提高利尿劑應(yīng)用劑量、持續(xù)靜脈滴注利尿劑、聯(lián)用2種以上利尿劑、應(yīng)用小劑量多巴胺等提高腎血流的藥物及血液凈化等。有研究顯示，在應(yīng)用利尿劑前采取血液凈化措施，能夠使患者的高容量負(fù)荷減輕，縮短患者的住院時間[8]。還有研究表明，血液凈化治療能夠顯著改善患者心力衰竭的癥狀[9]。本研究應(yīng)用CVVHDF技術(shù)將靜脈血抽出體外過濾后重新輸至患者體內(nèi)，血液經(jīng)過透析過濾清除了多余的鈉鹽及體液，從而在回輸后使右心房血壓下降，并提高了LVEF，使水鈉潴留減少，提高了利尿劑的敏感性。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，且觀察組患者治療后LVEF、CO、SV、CI顯著高于治療前及對照組，而觀察組患者治療后LVEDD與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮為心率衰竭患者心臟代償功能較強(qiáng)，心臟狀態(tài)在短時間內(nèi)不會發(fā)生較大的改變。

BNP是由心肌細(xì)胞分泌的環(huán)狀多肽類激素，能夠產(chǎn)生利尿排鈉的作用。研究顯示，BNP可作為評估心力衰竭嚴(yán)重程度的指標(biāo)[10-11]。本研究結(jié)果還顯示，2組患者治療后24 h尿量顯著高于治療前，BW、BNP顯著低于治療前；而觀察組患者治療后 24 h 尿量顯著高于對照組，BW、BNP顯著低于對照組?？紤]為CVVHDF治療能夠使患者利尿劑的敏感性得到恢復(fù)，從而提高利尿劑的藥效，減輕患者BW。但還有文獻(xiàn)報道稱，血液凈化治療在改善患者BW方面與未采取血液凈化治療的患者無顯著差異[11]，考慮原因可能與患者心力衰竭嚴(yán)重程度、利尿劑的劑量、腎功能水平及血液凈化的治療模式及參數(shù)存在一定關(guān)系。

心力衰竭的炎癥機(jī)制是近年來研究的熱點(diǎn)問題。研究表明，心力衰竭過程中血清IL-6、TNF及CRP水平升高，且炎性因子能夠?qū)π募∈湛s產(chǎn)生一定的抑制作用，促使心肌重塑，使心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，引起間質(zhì)纖維化[7-8，12-13]。同時還有研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子水平提高與心功能惡化及LVEF下降存在相關(guān)性[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后TNF-α、IL-6、CRP水平均顯著低于治療前及對照組，說明CVVHDF能夠改善患者的免疫功能，并降低血清炎性因子水平，提高患者的心功能。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用CVVHDF能夠顯著降低利尿劑抵抗的RHF患者血清炎性因子水平，減少機(jī)體的炎性反應(yīng)，并減輕鈉水潴留，使患者的心功能得到明顯改善，且治療安全性較好。