陳旭寧 盧正海

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310051；2.山東省濰坊市中醫(yī)院，山東 濰坊261000）

近年來，急性腦血管疾病（ACVD）患病率呈逐年上升趨勢，隨著不斷提高的現(xiàn)代治療技術(shù)，雖然降低了ACVD的病死率，但未明顯降低存活患者的致殘率，因此，ACVD患者神經(jīng)功能的提高具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會意義[1]。補(bǔ)陽還五湯是治療缺血性腦卒中有效的名方，作為補(bǔ)陽還五湯的新劑型，且為提高藥物成分的溶出，補(bǔ)陽還五湯的超微化是按原方比例將傳統(tǒng)補(bǔ)陽還五湯中藥飲片進(jìn)行微粉化[2]。本研究對腦梗死恢復(fù)期患者采用超微補(bǔ)陽還五湯治療，研究微粉化對其臨床效應(yīng)的作用，其對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、生活質(zhì)量和神經(jīng)功能的影響分析?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：動脈粥樣硬化血栓性腦梗死的診斷采用1995年中華醫(yī)學(xué)會第4次全國腦血管學(xué)術(shù)會議腦血管診斷標(biāo)準(zhǔn)及疾病分類[3]。1）發(fā)病時(shí)大多數(shù)患者無嘔吐和明顯頭痛；2）發(fā)病常于安靜狀態(tài)時(shí)；3）發(fā)病呈階段性進(jìn)行，多逐漸進(jìn)展，或發(fā)病較緩慢，多見于血液病、動脈炎，腦動脈粥樣硬化；4）有椎-基底動脈系統(tǒng)和（或）頸內(nèi)動脈系統(tǒng)癥狀和體征；5）輕度障礙或意識清楚在發(fā)病后1～2 d內(nèi)出現(xiàn)；6）腰穿腦脊液一般不應(yīng)含血；7）應(yīng)做頭顱MRI或CT檢查。

1.2 臨床資料 選取2016年8月至2017年8月于筆者所在醫(yī)院就診的腦梗死恢復(fù)期患者137例，按單盲法將所有患者分為對照組68例和研究組69例。對照組男性 45例，女性 23例；年齡（50.13±5.29）歲；病程（48.09±15.55）d；合并糖尿病 16例，原發(fā)性高血壓病33 例；QLI指數(shù)（2.27±0.95）分；ADL 評分（41.52±10.26）分；HAMD 評分（17.48±5.15）分；FMA 評分（63.70±10.58）分；神經(jīng)功能缺損程度評分（24.46±5.64）分；中醫(yī)證候評分（16.64±4.12）。研究組男性49例，女性20例；年齡（49.67±6.18）歲；病程（48.53±13.79）d；合并糖尿病18例， 原發(fā)性高血壓病 50例；QLI指數(shù)（2.11±0.81）分；ADL 評分（38.97±6.34）分；HAMD 評分（16.37±2.88）分；FMA評分（59.94±7.68）分；神經(jīng)功能缺損程度評分（25.87±5.60）分；中醫(yī)證候評分（17.46±3.78）。 兩組患者年齡、性別比例、病程、合并癥、各項(xiàng)評分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組患者采用控制血壓、降糖等常規(guī)對癥處理，同時(shí)常規(guī)功能康復(fù)訓(xùn)練1個(gè)療程為4周，共3個(gè)療程。研究組患者采用控制血壓、降糖等常規(guī)對癥處理，同時(shí)常規(guī)功能康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合超微補(bǔ)陽還五湯（組方：生黃芪 120 g，地龍 3 g，赤芍 4.5 g，紅花 3 g，桃仁 3 g，川芎 3 g，當(dāng)歸 6 g），每次服 15 g。 每日 2次，期間停用影響療效判斷的藥物，如神經(jīng)營養(yǎng)、血液循環(huán)藥物等，超微顆粒按標(biāo)準(zhǔn)粉碎，每次5 g，每日2次，1個(gè)療程為4周，共3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）VEGF水平：對比兩組患者治療前后VEGF水平，治療前后抽取患者靜脈血5 mL，離心機(jī)離心后采集血清，-70℃保存，血清VEGF水平采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測。2）生活質(zhì)量評分[4]：評定內(nèi)容包括支持、健康、日?；顒?、活動4個(gè)方面，共10分，生活質(zhì)量越高，分值越高。3）日常生活活動能力評定標(biāo)準(zhǔn)：采用巴氏指數(shù)（BI）指數(shù)法，其中＜20分，日常生活完全依賴；20～40分，屬重度依賴，生活需要很大幫助；41～60分，生活需要中等程度幫助；＞60分：生活大部分自理。4）運(yùn)動功能評分（FMA）標(biāo)準(zhǔn)：運(yùn)動功能積分評價(jià)采用簡式Fugl-Meyer運(yùn)動功能評分法[5]進(jìn)行評價(jià)。96～99分為Ⅳ級，提示輕度運(yùn)動障礙；85～95分為Ⅲ級，提示中度運(yùn)動障礙；50～84分為Ⅱ級，提示明顯運(yùn)動障礙；＜50分為Ⅰ級，提示嚴(yán)重運(yùn)動障礙。5）臨床神經(jīng)功能缺損評分：最低分0分，最高分45分，重型31～45分，中型16～30分，輕型0～15分。6）中醫(yī)證候評定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，主要癥狀分為重、中、輕、正常，分別予3分、2分、1分及0分，療效評定標(biāo)準(zhǔn)為治療前后積分差值/治療前積分×100%。痊愈：證候分值下降≥75%。顯效：證候分值下降≥60%，＜75%。有效：證候分值下降≥30%，＜60%。無效：證候分值下降＜30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后VEGF水平比較 見表1。研究組患者治療后VEGF水平明顯低于對照組，且兩組患者治療后VEGF水平均明顯低于治療前（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后VEGF水平比較（ng/L，±s）

表1 兩組治療前后VEGF水平比較（ng/L，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同時(shí)間比較，△P＜0.05。下同

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2.2 兩組治療前后臨床指標(biāo)評分比較 見表2。兩組患者生活質(zhì)量評分、日常生活活動能力評分治療后30、60 d均明顯高于治療前（P＜0.05），且研究組治療后 60 d 高于對照組（P＜0.05）。 兩組治療后 15、30、60 d運(yùn)動功能評分均明顯高于治療前，研究組患者治療30、60 d后評分均明顯高于對照組（P＜0.05）。兩組治療后15、30、60 d神經(jīng)功能缺損程度評分、中醫(yī)證候評分均明顯低于治療前，研究組患者治療30、60 d評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)評分比較（分，±s）

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2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表3。研究組中醫(yī)證候總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

3 討 論

75%的腦卒中幸存者的致殘因素為神經(jīng)功能不同程度的缺損[7]。以往研究表明，成體腦具有一定的可塑性，受損的腦組織通過功能訓(xùn)練或藥物干預(yù)可使沉默的神經(jīng)干細(xì)胞得到激活，同時(shí)使體內(nèi)潛伏的突觸和神經(jīng)傳導(dǎo)通路受到激發(fā)，促進(jìn)重建突觸和突觸發(fā)芽，進(jìn)而恢復(fù)神經(jīng)功能[8]。但目前由于醫(yī)療資源分布不均衡和資源欠缺，加上國民收入不高的現(xiàn)狀，使康復(fù)訓(xùn)練和治療不能得到長期堅(jiān)持，導(dǎo)致很多有恢復(fù)潛力的患者最終致殘。同時(shí)，還有研究表明，卒中發(fā)生的3個(gè)月內(nèi)是患者康復(fù)的最佳時(shí)期，康復(fù)過程在卒中發(fā)生后的3個(gè)月內(nèi)進(jìn)入平臺期[9]。因此，綜合治療對腦卒中恢復(fù)期患者十分重要，可提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)降低致殘率[10]。

腦梗死屬中醫(yī)學(xué)“偏枯”“中風(fēng)”范疇，其病理包括血、氣、虛、痰、火、風(fēng)六端，但腦梗死恢復(fù)期的基本病機(jī)為氣虛血瘀[11]。腦梗死恢復(fù)期患者的基礎(chǔ)為氣陰不足，又因外邪侵襲、飲食失常、七情失調(diào)等阻滯氣血運(yùn)行所致，氣血不暢導(dǎo)致瘀滯，脈絡(luò)瘀阻則氣血生化乏源、水谷精微失布，因瘀致虛，氣虛則更生瘀滯，推動無力，兩者互為因果致病情纏綿。流行病學(xué)研究顯示，缺血性中風(fēng)的病機(jī)特點(diǎn)為瘀血為標(biāo)，氣虛為本，本虛標(biāo)實(shí)，治療的指導(dǎo)思想為“推陳出新”，主張要生新養(yǎng)血，同時(shí)益氣活血，推陳是用祛瘀或化痰方法處理病變因素，出新就是促進(jìn)腦組織的自我修復(fù)[12]。從西醫(yī)角度，推陳是采用各種治療方法改變不利于神經(jīng)再生和血管新生的因素，出新就是促進(jìn)干細(xì)胞分化、移行和增殖[13-14]。

補(bǔ)陽還五湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》[15]，黃芪在方中用量獨(dú)重，脾胃大氣得到大補(bǔ)，使祛瘀而不傷正，氣旺血行，并助諸藥之力為君藥，輔以赤芍、川芎、當(dāng)歸活血和營，少佐以地龍、紅花、桃仁以通絡(luò)化瘀，可使與瘀祛絡(luò)通，氣旺血行。諸藥合用，共奏通絡(luò)活血益氣之功，共同發(fā)揮促細(xì)胞修復(fù)、減輕細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元損傷、清除氧自由基、擴(kuò)張血管增加腦血流量等功效。補(bǔ)陽還五湯中的黃芪可增殖多種干細(xì)胞，由于“氣為血之帥”“血為氣之母”之意，因此，補(bǔ)陽還五湯中重用黃芪大補(bǔ)元?dú)?，合用通絡(luò)活血藥物推陳，同時(shí)又可出新。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯可促進(jìn)神經(jīng)再生和血管新生[16]。

大腦組織在腦缺血時(shí)受到諸多因素，如環(huán)境、細(xì)胞因子的影響，其中調(diào)控因子中較為重要的是VEGF。以往研究表明，缺血腦組織中的神經(jīng)可通過VEGF作用而再生，如將成年鼠的海馬組織中傳染VEGF基因，能明顯改善認(rèn)知功能，并明顯新生局部神經(jīng)[17]。VEGF的表達(dá)在RNA水平得到抑制，則能促進(jìn)血管在腦缺血后的新生，同時(shí)在腦缺血后促進(jìn)神經(jīng)新生。以往研究表明，在急性期VEGF可加重腦水腫，增加血管通透性，但增高的VEGF在恢復(fù)期可促進(jìn)腦組織修復(fù)，可使患者的功能得到康復(fù)[18]。本研究結(jié)果顯示，腦梗死恢復(fù)期患者應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯可降低VEGF水平，這說明，VEGF水平的降低可促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)。

將傳統(tǒng)飲片用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞破壁稱為超微中藥，超微中藥的新型顆粒狀粒徑為1～75 μm，具有提高生物利用度、節(jié)省藥材的優(yōu)點(diǎn)[19]。以往研究表明，超微粉化中藥可增強(qiáng)藥物療效，提高有效成分的溶出[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用超微補(bǔ)陽還五湯的研究組患者在降低血清VEGF水平、改善患者生活質(zhì)量、神經(jīng)功能、運(yùn)動功能、生活活動能力、中醫(yī)證候評分和中醫(yī)證候療效方面明顯優(yōu)于對照組患者，且無明顯不良反應(yīng)，超微補(bǔ)陽還五湯的臨床治療效果確切。

綜上所述，腦梗死患者治療中，補(bǔ)陽還五湯能增強(qiáng)神經(jīng)血管生長因子VEGF水平，改善生活質(zhì)量，促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)，提高患者的日常生活活動能力、減輕抑郁程度、改善肢體運(yùn)動功能障礙、神經(jīng)功能缺損程度。