謝 甜， 王旭明， 王 敏， 黃奕江

類鼻疽病是由類鼻疽伯克霍爾德菌（Burkholderia pseudomallei） 所致的人畜共患病[1]，主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)如我國(guó)海南省環(huán)島周邊地帶、廣東省雷州半島[2]和澳大利亞北部及泰國(guó)東北部等[3]。類鼻疽病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，有“似百樣病”之稱，有文獻(xiàn)將該病分為急性型、亞急性型、慢性型和亞臨床型[4]。也有將其分為多感染灶的膿毒癥、局限感染的膿毒癥、血培養(yǎng)陰性的局限性感染、無(wú)局灶感染性膿毒癥4種類型[5]。國(guó)內(nèi)既往針對(duì)類鼻疽病的回顧性分析主要是總結(jié)患者年齡、合并疾病、病死率、復(fù)發(fā)率、耐藥率等整體特征。本文收集海南省人民醫(yī)院2010－2016年住院確診為類鼻疽伯克霍爾德菌感染病例，按臨床特點(diǎn)分為急性型、亞急性型、慢性型，并分別總結(jié)總體特征和各型特點(diǎn)如下。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源

收集本院2010年1月－2016年10月住院期間確診的類鼻疽病患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)血、痰、尿、胸水、心包積液、膿液及分泌物、外科手術(shù)標(biāo)本等體液及組織培養(yǎng)出類鼻疽伯克霍爾德菌，并經(jīng)過(guò)抗生素治療（依據(jù)藥敏結(jié)果先靜脈使用頭孢他啶、亞胺培南或美羅培南，后續(xù)口服甲氧芐啶-磺胺甲唑）及相應(yīng)對(duì)癥治療的患者。包括患者的臨床資料、出院后電話隨訪，隨訪時(shí)間為出院后1～2年，主要為出院后1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況。

1.2 細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)

分離菌的血培養(yǎng)基選用上海奧普生物制藥有限公司生產(chǎn)的奧淼雙相血培養(yǎng)瓶，細(xì)菌分離采用羊血平皿和巧克力平皿，細(xì)菌鑒定使用法國(guó)生物梅里埃VITEK-32全自動(dòng)微生物分析儀，藥敏試驗(yàn)按美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）推薦的微量肉湯法進(jìn)行，結(jié)果判定參照CLSI抗菌藥物敏感性試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 分組

將患者按照發(fā)病時(shí)間、嚴(yán)重程度、病變部位分為3組：①急性型，指入院時(shí)病程2周以內(nèi)，符合以下2項(xiàng)及2項(xiàng)以上體征：體溫＞38 ℃或＜36℃；心率＞90次/min；呼吸頻率＞20 次/min或動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12.0×109/L或＜4.0×109/L，或未熟粒細(xì)胞比率＞0.10。②亞急性型，指入院時(shí)病程2～4周，主要表現(xiàn)為肺部感染、骨關(guān)節(jié)感染、泌尿系感染。③慢性型，指病程4周及以上，無(wú)發(fā)熱等明顯臨床癥狀，查體或輔助檢查發(fā)現(xiàn)淺深臟器膿腫為主要表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

分別統(tǒng)計(jì)3組臨床類型患者的發(fā)病年齡、病死率、復(fù)發(fā)率、合并基礎(chǔ)疾病及治療依從性情況，各組間數(shù)據(jù)比較應(yīng)用SPSS11.0軟件進(jìn)行檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析。3組間差異比較采用Fisher's Exact Test，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)，經(jīng)校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)后P＜0.016 7為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征

共納入患者120例，其中男105例，女15例，年齡9～74歲，平均50.8歲，漢族115例，黎族5例。農(nóng)民80例占66.7%（80/120），建筑業(yè)9例，畜牧養(yǎng)殖業(yè)5例，其他行業(yè)26例占21.7%（26/120）。首診入院科室為感染科27例，呼吸內(nèi)科14例，內(nèi)分泌科12例，燒傷與皮膚修復(fù)外科11例，急診內(nèi)科病房10例，耳鼻咽喉頭頸外科7例，其他科室39例。入院到第1次得到培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果的時(shí)間為2～10 d（平均4.6 d），住院時(shí)間為2～78 d（平均21.4 d）?；颊咧饕植加诤Ｄ蠉u沿海市縣，其中位于海南省西部的東方市占23.3%（28/120），北部的?？谑姓?6.7%（20/120）。死亡患者17例，其中12例為住院過(guò)程中死亡，5例因病情危重放棄治療自動(dòng)出院，后隨訪結(jié)果為出院后24～96 h內(nèi)死亡，視同為因本病死亡。120株細(xì)菌分別培養(yǎng)自血液、痰液、心包積液、胸腔積液、尿、膿液、胎盤、外科手術(shù)標(biāo)本。藥敏試驗(yàn)結(jié)果中8株對(duì)磺胺類耐藥，1株對(duì)頭孢他啶耐藥；對(duì)亞胺培南均敏感。

2.2 臨床經(jīng)過(guò)

120例患者中亞急性型組83例，慢性型組18例，急性型組19例。①急性型病死率最高，發(fā)病年齡以40～60歲為主，合并糖尿病、肝硬化、慢性腎功能不全、使用激素或免疫抑制劑等基礎(chǔ)疾病比例最高，該組中73.8%（14/19）患者合并有糖尿病，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、氣促、意識(shí)障礙、膿毒性休克。②亞急性型最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咯痰、骨關(guān)節(jié)疼痛紅腫、腹痛、腰痛、皮膚軟組織潰瘍感染等，其中表現(xiàn)為肺部感染者影像學(xué)表現(xiàn)以肺部斑片實(shí)變影、胸腔積液、肺部空洞為主。③慢性型平均年齡較輕，合并基礎(chǔ)疾病比例最低，主要表現(xiàn)為頸部、耳周、腮腺、睪丸、肝脾膿腫，病程較長(zhǎng)，主要于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，但病原菌清除治療依從性較低。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

3組患者的平均年齡分布見(jiàn)表1。Fisher's Exact Test：P=0.003，＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組年齡分布比較，經(jīng)兩兩比較得出（校正的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05/3=0.016 7）：亞急性組與慢性組，P=0.019，兩組年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞急性組與急性組，P=0.036，兩組年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；慢性組與急性組，P=0.008，兩組年齡分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，慢性組年齡偏低，急性組年齡偏高 。

表1 各組間年齡分布情況Table 1 Age distribution in terms of disease onset

3組患者的病死率及合并基礎(chǔ)疾病情況見(jiàn)表2。Fisher's Exact Test：P＜0.001差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組病死率比較：亞急性組與慢性組，χ2=0.586，P=0.444，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞急性組與急性組，χ2=18.680，P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，急性組患者病死率高于亞急性組；慢性組與急性組：χ2=10.451，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，急性組高于慢性組。

Fisher's Exact Test：P=0.004，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組合并癥發(fā)生率不同或不全相同，經(jīng)兩兩比較得出，卡方檢驗(yàn) （校正的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05/3=0.016 7）：亞急性組與慢性組，χ2=9.236P=0.002，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞急性組高于慢性組；亞急性組與急性組，χ2=0.001，P=1.000，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；慢性組與急性組，χ2=6.414，P=0.011，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，急性組高于慢性組。

表2 各組間病死率及合并基礎(chǔ)疾病比例Table 2 Mortality and comorbidities of patients in terms of disease type

3組患者的疾病復(fù)發(fā)及治療依從性見(jiàn)表3。Kruskal Wallis H Test：χ2=0.531，P=0.767， 3組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組治療依從性的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)兩兩比較得出（校正的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05/3=0.016 7）：亞急性組與慢性組，χ2=10.072，P=0.002，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞急性組依從性高于慢性組；亞急性組與急性組，χ2=0.000，P=1.000，兩組依從性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；慢性組與急性組：χ2=2.320，P=0.128，兩組依從性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 各組復(fù)發(fā)及治療依從性情況Table 3 Treatment compliance and relapse of melioidosis in terms of disease type

3 討論

類鼻疽伯克霍爾德菌是人類鼻疽病的致病原，該細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體后聚集在脾、肝和局部淋巴結(jié)，被天然免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞攝取、呈遞抗原。類鼻疽伯克霍爾德菌能通過(guò)一系列逃逸機(jī)制阻止內(nèi)吞體與溶酶體的融合以及吞噬體的化學(xué)修飾，將巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞甚至非吞噬細(xì)胞作為復(fù)制、生存的環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，破壞宿主免疫[6]。類鼻疽伯克霍爾德菌毒力因子及其分泌的外毒素是導(dǎo)致其致病的關(guān)鍵[5]。該病主要分布于南北緯20°之間的熱帶和亞熱帶地區(qū)[7]，具有高致病性、強(qiáng)抵抗力和氣溶膠傳播的特性，可作為潛在的生物武器，被WHO 列為B類生物恐怖劑，對(duì)公共衛(wèi)生安全造成巨大潛在威脅[1]。隨著人口流動(dòng)遷徙，我國(guó)已有青海、重慶等地先后報(bào)道輸入性類鼻疽病[8-9]，海南作為國(guó)際旅游島吸引了越來(lái)越多的游客，而非疫區(qū)醫(yī)務(wù)工作者缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，如患者返回居住地發(fā)病就醫(yī)時(shí)容易誤診，因此更需要提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。糖尿病、酗酒、腎臟疾病、惡性腫瘤、類固醇治療等導(dǎo)致免疫功能低下疾病和結(jié)核感染都是類鼻疽發(fā)病的高危因素[10]。該病臨床表現(xiàn)多樣，病情進(jìn)展迅速，病死率和復(fù)發(fā)率高，主要表現(xiàn)為急性型、亞急性型、慢性型及亞臨床型，最主要的死亡原因是嚴(yán)重膿毒血癥及由此導(dǎo)致的臟器功能衰竭[11]。Raja等[12]報(bào)道類鼻疽病臨床表現(xiàn)以局限性感染和暴發(fā)性膿毒癥為主。局限性類鼻疽病可表現(xiàn)為急性化膿性病變、淺深部膿腫、心包炎、骨關(guān)節(jié)炎、前列腺膿腫等。暴發(fā)性膿毒癥類鼻疽病臨床表現(xiàn)與其他革蘭陰性菌膿毒癥相似，盡管使用有效的抗生素，病死率仍高達(dá)40%～75%。不同國(guó)家和地區(qū)的類鼻疽病發(fā)病部位差別顯著，澳大利亞常見(jiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染，前列腺膿腫的比例高達(dá)18%，泰國(guó)鮮見(jiàn)報(bào)道；化膿性腮腺炎在泰國(guó)兒童類鼻疽病中的發(fā)生率高達(dá)30%～40%，而澳大利亞未見(jiàn)報(bào)道；中樞神經(jīng)系統(tǒng)類鼻疽病在澳大利亞北部較為常見(jiàn)；高達(dá)4%，死亡率極高[4]。

針對(duì)類鼻疽病的規(guī)范化、個(gè)體化的抗菌藥物治療方案十分重要，澳大利亞類鼻疽病治療方案分為初期強(qiáng)化治療和后期病原菌清除治療。初期強(qiáng)化治療的一線藥物至少包含頭孢他啶或亞胺培南、美羅培南等，而β內(nèi)酰胺酶抑制劑（ 阿莫西林-克拉維酸） 則作為二線藥物，靜脈用藥1～2周。如果有化膿性感染并發(fā)癥，則延長(zhǎng)至6周。病原菌清除治療可采用口服包括甲氧芐啶-磺胺甲唑和阿莫西林-克拉維酸3～6個(gè)月[3]。有研究表明，亞胺培南對(duì)類鼻疽伯克霍爾德菌的抗菌活性強(qiáng)于美羅培南，強(qiáng)化期治療首選亞胺培南[13]。

海南省是我國(guó)類鼻疽病高發(fā)地區(qū)，本文總結(jié)自2010年1月－2016年12月我院確診類鼻疽病的120例患者臨床特點(diǎn)，與鐘有清等[14]報(bào)道的結(jié)果類似，患者主要來(lái)自海南島沿?？h市，主要因沿?？h市惡劣氣候如暴雨、臺(tái)風(fēng)等破壞生態(tài)環(huán)境打破類鼻疽伯克霍爾德菌的微生態(tài)平衡，導(dǎo)致疾病散發(fā)，甚至暴發(fā)流行。男性、農(nóng)民及漁業(yè)、建筑業(yè)工作者、合并糖尿病或肝硬化為高危因素。按其臨床特點(diǎn)分為亞急性組、慢性組、急性組。急性組就診時(shí)癥狀主要以意識(shí)障礙、呼吸衰竭為主，即便在短期內(nèi)確診及使用有效抗菌藥物后病死率仍高達(dá)52.6%。亞急性組臨床最為常見(jiàn)，表現(xiàn)多樣，為肺部感染、骨關(guān)節(jié)感染、反復(fù)發(fā)熱、泌尿道感染等，其中肺部影像學(xué)表現(xiàn)包括肺部團(tuán)塊、斑片實(shí)變、空洞形成、胸腔積液，需要與肺癌、肺結(jié)核等相鑒別。慢性型組年齡偏低，主要以肝脾膿腫、頸部及耳后膿腫、腮腺膿腫、睪丸膿腫為主。本次收集的病例中無(wú)一例前列腺膿腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，而腮腺膿腫較為常見(jiàn)，這與泰國(guó)的報(bào)道類似[4]。在針對(duì)病原菌清除規(guī)律口服甲氧芐啶-磺胺甲唑至少3個(gè)月的治療依從性方面，慢性組低于亞急性組，推測(cè)可能與該部分患者合并基礎(chǔ)疾病比例低、臨床癥狀不明顯以及就診科室醫(yī)師對(duì)類鼻疽病的認(rèn)識(shí)不夠有關(guān)。盡管病死率較低，但一旦宿主出現(xiàn)免疫功能下降，可能出現(xiàn)急性膿毒癥甚至危及生命，增加患者及社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，該組患者主要就診于耳鼻喉咽喉頭頸外科、肝膽外科、泌尿外科等，因此以上科室醫(yī)務(wù)工作者需加強(qiáng)對(duì)類鼻疽病的認(rèn)識(shí)。

國(guó)外報(bào)道的類鼻疽病中的亞臨床型患者定義為無(wú)明顯臨床癥狀或影像學(xué)檢查異常，而僅在血液或其他體液培養(yǎng)陽(yáng)性，由于本文納入的病例均有臨床癥狀或檢查異常，因此本組120例住院患者中無(wú)亞臨床型，是不足之處。該型患者主要分布于疫區(qū)有基礎(chǔ)疾病的人群中，致病菌量少、毒力弱或宿主免疫功能正常是其不發(fā)病的主要原因，但一旦出現(xiàn)宿主免疫功能低下，則可能出現(xiàn)各種臨床癥狀，因此，需要針對(duì)疫區(qū)高危人群進(jìn)行篩查、治療和隨訪監(jiān)測(cè)，將其納入類鼻疽病的長(zhǎng)期管理。總體來(lái)說(shuō)，類鼻疽病是熱帶亞熱帶地區(qū)的常見(jiàn)病及多發(fā)病，急性型患者年齡偏高、病死率偏高，亞急性型臨床最為常見(jiàn)，慢性型平均年齡較輕、合并基礎(chǔ)疾病比例最低，但病原菌清除治療依從性較低。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)各臨床類型的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)該病的診治水平，進(jìn)而降低病死率及復(fù)發(fā)率。