謝松松， 王遠(yuǎn)志， 魯曉擘， 鄭嶸炅， 周 延， 左維澤， 王 茜， 張躍新

立克次體病（rickettsiosis）是一組由立克次體（Rickettsiae）感染引起的急性傳染病。它是一類嚴(yán)重威脅人類健康的人畜共患自然疫源性疾病。該病多發(fā)生在熱帶與亞熱帶國家和地區(qū)。本文報(bào)道1例蜱咬傷后以發(fā)熱、腦膜炎為主要表現(xiàn)，應(yīng)用PCR技術(shù)在患者外周血中檢測到饒氏立克次體核酸而確診，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男，36歲。哈薩克族，牧民。以“蜱蟲叮咬后8 d，發(fā)熱伴頭痛、頭暈5 d”為主訴，于2017年6月3日入住本院?；颊? d前被蜱蟲叮咬左顳部，自行將昆蟲拔出，初期未出現(xiàn)任何不適，3 d后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38.0～41.0 ℃，伴出汗，頭痛、頭暈，感乏力、納差，無咳嗽、咳痰，無胸悶、氣短，無肌肉酸痛、關(guān)節(jié)腫痛等不適。就診社區(qū)診所給予退熱、補(bǔ)液對癥治療，癥狀無好轉(zhuǎn)。入院前1 d，患者出現(xiàn)胸悶、氣短，右側(cè)眼瞼下垂，肢體無力，遂就診于我院。體格檢查：體溫40 ℃，表情淡漠，嗜睡狀態(tài)，左顳側(cè)可見結(jié)痂，心、肺、腹檢查未見異常。左側(cè)肢體肌力4級，頸部強(qiáng)直，克氏征陽性，布氏征陽性。2017年6月3日血常規(guī)檢測：白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.872，嗜酸粒細(xì)胞百分比0。血沉54 mm/h。腦脊液檢查：壓力200 mmH2O，外觀無色透明，潘氏試驗(yàn)弱陽性，腺苷脫氨酶2.15 U/L，糖3.2 mmol/ L，氯化物117.1 mmol/L，蛋白定量0.93 g/L，白細(xì)胞總數(shù)300.0×106/L。頭顱CT：腦內(nèi)多發(fā)異常信號?？紤]“病毒性腦膜炎（病原體未明）”，經(jīng)驗(yàn)性給予莫西沙星（0.4 g，靜脈滴注 1次/d）治療4 d，地塞米松抗顱內(nèi)炎性水腫，甘露醇、甘油果糖降顱內(nèi)壓等對癥支持治療，體溫波動(dòng)于38.5～39.5 ℃。6月6日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.787，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.001?；颊咄庵苎膀缦x體內(nèi)提取核酸（用PCR技術(shù)擴(kuò)增檢出434 bp的基因片段），用PCR技術(shù)進(jìn)行17 kDa基因擴(kuò)增：外圍上游引物序列 5'-GCTTTACAAAATTCTAAAAACCATATA-3'，下游引物序列 5'-TGTCTATCAATTCAACTTGCCGT T-3'；內(nèi)圍上游引物序列 5'-G C T C T T GCAACTTCTATGTT-3'，下游引物序列 5'-CATT GTTCGTCAGGTTGGCG-3'，檢出434 bp的基因片段。結(jié)果顯示：立克次體（見圖1）。陽性 PCR產(chǎn)物送至上海生工公司測序，并上傳至GenBank，登錄號為MG190330，經(jīng)BLAST比對與參考序列（登錄號為MF002525）同源性達(dá)100%（434/434）。遂停用莫西沙星，改為頭孢曲松鈉抗感染治療（2 g，靜脈滴注， 1次/d），聯(lián)合多西環(huán)素片（0.1 g，口服，2次/d）治療10 d?；颊唧w溫恢復(fù)正常，頭痛、頭暈消失，神志恢復(fù)，各項(xiàng)感染指標(biāo)恢復(fù)正常，順利出院。2個(gè)月后電話隨訪，患者恢復(fù)順利無不適。6個(gè)月后復(fù)查頭顱CT未見異常。

圖1 患者和蜱蟲的外周血DNA擴(kuò)增片段Figure 1 Agarose gel stained with ethidium bromide showing ampli fi ed fragment from the infected man and the tick

2 討論

新發(fā)傳染?。╡merging infectious diseases，EID）在世界各國都是一個(gè)非常重要的公共衛(wèi)生問題。研究表明，新發(fā)傳染病中有3/4是人畜共患疾病[2]。蜱作為傳播媒介可引起病毒性疾病、螺旋體病、立克次體病等多種蟲媒傳染病。近年來隨著對新發(fā)傳染病的重視，蜱傳立克次體?。═ickborne rickettsial diseases，TBRD）逐漸成為研究的熱點(diǎn)。郭利萍等[3]在2015－2017年于新疆邊境地區(qū)14個(gè)縣市采集的1 279只蜱中共檢出立克次體528份，陽性率為41.28%，并且檢出饒氏立克次體、馬賽立克次體、埃氏立克次體、斯洛伐克立克次體、西伯利亞立克次體、康氏立克次體印度亞種和暫定巴布瑞立克次體共7種立克次體，各邊境縣市立克次體攜帶率在6.25%～77.92%，各蜱種立克次體攜帶率為6.25%～46.10%。說明新疆蜱蟲界中已存在對人類致病的立克次體，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，當(dāng)人類被蜱蟲叮咬而發(fā)病后要想到立克次體感染的可能。

本例患者被蜱蟲叮咬左顳部后，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、頭暈，逐漸進(jìn)展為嗜睡狀態(tài)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，中性粒細(xì)胞百分比偏高，嗜酸粒細(xì)胞百分比下降為0；血沉偏快；腦脊液壓力升高，糖正常，氯化物低下，白細(xì)胞總數(shù)升高，蛋白定量升高。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及腦脊液檢測符合蜱咬傷合并腦膜炎的診斷。但是蜱傳疾病可引起多種病原體感染，因此，本課題組對患者外周血及蜱蟲提取核酸進(jìn)行PCR技術(shù)檢測[1]，鑒定為立克次體陽性。

饒氏立克次體是立克次體屬的一個(gè)新種，2008年由Oleg Mediannikov和Pierre-Edouard Fournier最早在俄羅斯和法國的革蜱屬檢測出并得以命名[4]。中國新疆首次從革蜱屬中檢測到饒氏立克次體是在2012年[5]。國外已有蜱傳饒氏立克次體感染人類發(fā)病的報(bào)道[6]，但例數(shù)較少，且未對其治療進(jìn)行詳細(xì)闡述。國內(nèi)至今未見饒氏立克次體感染人類引起發(fā)病的報(bào)道。立克次體病是一類重要的人畜共患疾病，其病原體在自然界動(dòng)物宿主與傳播媒介（蜱、螨、蚤等）中維持循環(huán)。這些傳播媒介的地理分布及活動(dòng)季節(jié)決定了人類的發(fā)病地區(qū)與時(shí)間。研究表明，90%～93%立克次體病好發(fā)于4月到9月。立克次體主要感染人體的血管內(nèi)皮細(xì)胞，很少累及平滑肌細(xì)胞。立克次體感染引起小動(dòng)脈炎可導(dǎo)致斑丘疹和淤點(diǎn)的出現(xiàn)。發(fā)生在腦部和肺臟的血管炎病情兇險(xiǎn)，?？梢鹚劳鯷7]。蜱咬傷后發(fā)生立克次體感染的潛伏期約為5～10 d[8]。初期表現(xiàn)無特異性，為發(fā)熱、畏寒、頭痛、肌痛和乏力。侵犯腦血管后，常表現(xiàn)為腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，蛋白升高，糖正常。多西環(huán)素是治療蜱傳立克次體病的首選藥物，成人為100 mg/次，2次/d，兒童為每次2.2 mg/kg，2次/d口服或靜脈輸注，用藥療程為5～7 d或體溫正常后3 d。有并發(fā)癥的患者可適當(dāng)延長療程[7]。本例患者有明確的蜱咬傷病史，癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查符合蜱傳疾病的表現(xiàn)，該患者能得到及時(shí)化驗(yàn)檢查，早期用藥，預(yù)后良好，有賴于課題組成員前期對蜱傳立克次體病的研究。美國疾病預(yù)防與控制中心對蜱傳立克次體病的診療原則中多次強(qiáng)調(diào)，蜱傳立克次體病的臨床表現(xiàn)與腦膜炎球菌感染極為相似，不易鑒別，此時(shí)可經(jīng)驗(yàn)性同時(shí)給予抗立克次體和抗腦膜炎球菌治療。如多西環(huán)素聯(lián)合頭孢曲松或者其他抗腦膜炎球菌的藥物。此外，診療原則要求，對高度懷疑立克次體病時(shí)，及時(shí)采用四環(huán)素類藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，而無須等到實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，因?yàn)檠舆t治療可導(dǎo)致疾病加重甚至死亡。如患者高熱在24～48 h緩解，對診斷有重要意義，如發(fā)熱不退，則可基本排除立克次體病[7]。根據(jù)以上診療原則，本例患者在入院當(dāng)日即可經(jīng)驗(yàn)性給予多西環(huán)素抗感染治療，同時(shí)觀察用藥后反應(yīng)及完善各項(xiàng)化驗(yàn)檢查，以便爭取早期治療的時(shí)機(jī)。

從本病例分析及文獻(xiàn)回顧中可以看出，疾病早期診斷，有利于制定合理用藥方案。治療的關(guān)鍵是抗感染和改善腦膜炎癥狀，在化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)之前，即可經(jīng)驗(yàn)性使用針對病原的多西環(huán)素和針對顱內(nèi)感染的頭孢曲松的聯(lián)合，使感染迅速得到控制；此外，甘露醇和甘油果糖的降顱內(nèi)壓作用，以及地塞米松減輕顱內(nèi)炎性反應(yīng)和抗顱內(nèi)水腫的使用使腦膜炎癥狀得到迅速改善，最終患者病情好轉(zhuǎn)并順利出院。