李栩琳，楊婉琪，王貴彬，張建軍

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所，新藥作用機制研究和藥效評價北京市重點實驗室，北京 100050）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種進行性的不可逆性的神經(jīng)肌肉疾病，因上下運動神經(jīng)元變性導致延腦、四肢、軀干、胸部及腹部肌肉逐漸無力和萎縮，患者一般死于呼吸衰竭。據(jù)流行病學統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)，ALS每年發(fā)病率為每10萬人中1～2.6人，發(fā)病年齡平均58～60歲，平均存活3～4年［1］；我國ALS患者更為年輕，平均發(fā)病年齡為50歲且生存期普遍較長。全球ALS患者中，90%～95%為散發(fā)性ALS（sporatic ALS，sALS），5%～10%為家族性 ALS（fam ilial ALS，fALS），且為顯性遺傳，至少25個基因經(jīng)過重復試驗驗證與之相關(guān)［2］。60%～80%fALS患者能檢測出確切的突變基因，其中最為常見的是C9ORF72，SOD1，F(xiàn)US和TARDBP基因突變［3］，我國患者中SOD1突變最為常見［4］。ALS的發(fā)生發(fā)展可能是環(huán)境因素和年齡因素等在基因突變的基礎(chǔ)上累積而誘發(fā)的結(jié)果［5］。截至2018年3月，美國FDA批準用于ALS治療并在我國上市的藥物只有利魯唑（riluzole）和依達拉奉（edaravone），臨床上急需更多針對不同靶點的藥物以供選擇。本綜述將結(jié)合當前ALS病理機制研究，闡述靶向谷氨酸介導的興奮性毒性、氧化應激損傷、線粒體損傷、基因突變、異常蛋白聚集和神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等機制的藥物研發(fā)現(xiàn)狀，以及酪氨酸激酶、骨骼肌肌鈣蛋白復合物、Sigma1受體、TDP-43和C9ORF72等藥物新靶點研究現(xiàn)狀，以期為今后治療ALS及其他神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)提供思路。

1 針對不同靶點的藥物研發(fā)

1.1 抗谷氨酸介導的興奮性毒性

臨床上在fALS和sALS中均觀察到由谷氨酸介導的興奮性毒性所引起的肌肉束顫電位和肌肉痙攣；尸檢和臨床前實驗也證明，神經(jīng)元過度興奮會引起軸索甚至神經(jīng)元本身的退化。谷氨酸是體內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，生理狀態(tài)下，表達在星形膠質(zhì)細胞上的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體2（excitatory am ino acid transporter 2，EAAT2）能重攝取突觸間隙中94%的谷氨酸，而ALS患者和動物模型的運動皮質(zhì)和脊髓EAAT2的表達和活性均嚴重受損［6-7］。過多的谷氨酸通過突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸（α-am ino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPA）受體引起神經(jīng)元鈣內(nèi)流和胞內(nèi)鈣釋放增加，過多的Ca2+會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和線粒體超載等，導致細胞死亡，是運動神經(jīng)元變性的常見誘因。

利魯唑是目前治療ALS的一線用藥，能抑制NMDA受體和AMPA受體的興奮性突觸后效應，阻滯電壓門控鈣通道從而減少谷氨酸釋放，抑制持續(xù)鈉電流，抑制神經(jīng)元重復放電，降低神經(jīng)元的興奮性［8］。1994年，155名患者的臨床試驗結(jié)果顯示，服用利魯唑12個月，患者的存活率比安慰劑組延長約3個月，且肌肉功能的退化也相對延緩［9］。1998年，在959名患者的大規(guī)模臨床試驗中進一步證實，利魯唑能在疾病早期有效延緩疾病進程［10］。2002年，基于以上2個試驗的研究亦證明利魯唑安全性良好［11］。因此，利魯唑作為谷氨酸拮抗劑仍為臨床上最重要的治療藥物。

β-內(nèi)酰胺類抗生素如青霉素及其衍生物、頭孢菌素類能刺激EAAT2啟動序列，使EAAT2水平升高，增加谷氨酸的重攝?。?2］。其中頭孢曲松（ceftriaxone）能延緩模型動物神經(jīng)元死亡和運動功能喪失，具有潛在的神經(jīng)保護作用，但Ⅲ期試驗中未能顯著改善患者運動能力，且未延長壽命［13］。但是由于EAAT2是體內(nèi)重要的谷氨酸再攝取轉(zhuǎn)運體，其仍為重要的藥物靶點之一。

右美沙芬（dextromethorphan）是非競爭性NMDA受體拮抗劑，對谷氨酸和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)以及離子通道有調(diào)節(jié)作用［14］。以右美沙芬和小劑量奎尼?。–YP2D6代謝酶抑制劑）組成的復方Nuedexta在Ⅱ期臨床試驗中可改善語言、吞咽和唾液分泌等延腦功能［15］。他侖帕奈（talam panel）是AMPA受體非競爭性拮抗劑，抑制其對Ca2+的通透性，減少鈣超載引起的神經(jīng)元死亡，雖然在臨床Ⅱ期試驗中未能達到主要終點，但動物實驗顯示，在癥狀出現(xiàn)前給予他侖帕奈能有效抑制易感神經(jīng)元的鈣超載［16-17］，提示如果ALS能實現(xiàn)及早診斷，他侖帕奈也有望進入臨床?？贵@厥藥瑞替加濱（retigabine）通過激活整流K+電流使神經(jīng)元超極化，具有降低神經(jīng)元興奮性的作用。Ⅱ期臨床試驗顯示，其能延緩疾病進程［18-19］。

1.2 抗氧化應激損傷

氧化應激損傷是由活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生速度和機體對其清除能力之間的不平衡引起。細胞內(nèi)ROS是有氧代謝的副產(chǎn)物，絕大多數(shù)是由于線粒體呼吸鏈中電子泄露、氧化磷酸化不完全形成的，通常包括超氧陰離子和過氧化氫；ROS還可以與其他自由基作用生成活躍的過氧硝酸基（ONOO-）和羥自由基（·OH）。ALS患者中主要的內(nèi)源性抗氧化酶超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和8-羥基脫氧鳥苷降低，氧化型谷胱甘肽與還原型谷胱甘肽比值升高［20］，腦脊液和血清中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯醛含量隨病程發(fā)展逐漸升高［21］，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物3-硝基酪氨酸增加［22］。有研究者甚至認為，與ALS風險相關(guān)的因素如農(nóng)藥、重金屬、職業(yè)運動、體力勞動過度、慢性頭部創(chuàng)傷和吸煙等都促進了氧化應激產(chǎn)生［23］。

依達拉奉臨床用于治療急性腦卒中，2017年獲美國FDA批準用于ALS治療，對動物模型和臨床患者都表現(xiàn)出強大的自由基清除能力。在SOD1小鼠［24］、wobbler小鼠和轉(zhuǎn)基因大鼠［25-26］中都能有效延緩運動神經(jīng)元退化。給予依達拉奉后，患者血漿中尿酸（體內(nèi)過氧硝酸鹽的主要清除劑）升高［27］；幾乎所有患者腦脊液中3-硝基酪氨酸的含量都降至檢測限以下［28］。2008年日本1項多中心大規(guī)模Ⅱ期試驗［29］和我國學者的研究［30］中，與安慰劑組相比，依達拉奉療效并不明顯；但在對受試者入組標準進行限定的Ⅲ期試驗中發(fā)現(xiàn)，其在疾病早期、癥狀較輕時具有較好的改善肌力和延緩疾病進展的作用［31］。

1.3 抗線粒體損傷

線粒體是活性氧和活性氮的主要來源，兩者的產(chǎn)生隨年齡、環(huán)境、遺傳等風險因素增加而增加；同時線粒體也是氧化應激損傷的主要靶點之一。線粒體形態(tài)學和動力學的改變會導致能量產(chǎn)生缺陷、鈣穩(wěn)態(tài)維持失敗和凋亡通路激活，這也是ALS常見的標志性病理表現(xiàn)。SOD1小鼠癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)發(fā)生線粒體形態(tài)異常［32］，導致線粒體損傷的原因復雜，基因突變所致相應蛋白錯誤折疊而聚積是其中之一，如突變的SOD1會與線粒體電壓依賴性陰離子通道蛋白1作用從而影響線粒體內(nèi)外物質(zhì)交換［33］。ALS患者的脊髓［34］和肌肉中［35］都存在線粒體DNA含量減少和呼吸鏈功能減弱等受損現(xiàn)象。

GNX-4728能抑制滲透性轉(zhuǎn)運孔開放，可保護神經(jīng)元、減輕脊髓炎癥以及維持神經(jīng)肌肉接頭完整性［36］。三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林（nortriptyline）能有效抑制線粒體通透性的改變，并且顯著延遲SOD1小鼠發(fā)病，并延長生存期、保護脊髓前角細胞、抑制細胞色素c的釋放以及胱天蛋白酶3等凋亡通路的激活［37］。單胺氧化酶抑制劑雷沙吉蘭（rasagiline），現(xiàn)用于治療帕金森病，能通過調(diào)節(jié)滲透性轉(zhuǎn)運孔和維持線粒體存活而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［38］，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。值得提出的是，我國自主研發(fā)的Ⅰ類化學藥物消旋丁苯酞（dl-butyphthalide）于2018年3月獲得美國FDA的孤兒藥資格認定。臨床前實驗顯示，消旋丁苯酞能穩(wěn)定線粒體膜電位［39］，減少細胞色素c的釋放，抑制自由基的生成，減少膠質(zhì)細胞活化［40］，減少運動神經(jīng)元死亡，延長SOD1-G93A小鼠的生存期［41］。目前正在國內(nèi)進行Ⅱ期和Ⅲ期多中心的隨機雙盲對照試驗（ChiCTR-IPR-15007365）。

1.4 清除突變SOD1

約20%fALS患者和3%sALS患者為SOD1突變體攜帶者，至今已發(fā)現(xiàn)SOD1突變體超過166種［42］。關(guān)于SOD1毒性作用有2種觀點。一種認為，突變的SOD1會發(fā)生錯誤折疊而寡聚化，最終形成不溶性高分子沉淀，影響細胞生理功能；另一種認為，突變的SOD1會催化胞內(nèi)生存相關(guān)蛋白與過氧化氫或過氧化硝酸鹽反應，從而導致細胞死亡［43］。針對SOD1突變體藥物研發(fā)的思路通常為抑制突變體合成和清除已生成的突變蛋白。

腺相關(guān)病毒 9（adeno-associated virus 9，AAV9）是新型基因治療載體，系統(tǒng)給藥時可以透過血腦屏障并有效靶向神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞［44］，利用此技術(shù)的AAV9-SOD1短發(fā)夾RNA（shRNA）在ALS動物模型上能延遲發(fā)病時間并減緩病程發(fā)展［45］，且結(jié)果得到了重復［46］。除了沉默SOD1基因，研究者還嘗試通過反義寡核苷酸從m RNA水平降低突變體的表達，SOD1反義寡核苷酸ISIS-333611應用該技術(shù)能延長SOD1小鼠壽命，Ⅰ期臨床試驗證實鞘內(nèi)注射具有良好的安全性［47］。

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一種內(nèi)源性細胞保護蛋白，當運動神經(jīng)元中HSP水平足夠高時，它能使異常折疊的蛋白如突變SOD1維持可溶性狀態(tài)，從而減少多聚體沉積而改善軸突運輸。但是運動神經(jīng)元本身并不能在應激狀態(tài)下有效激活HSP，而是通過攝取周圍膠質(zhì)細胞合成和釋放的HSP來進行自我修復［48］。阿莫氯醇（arimoclocol）能直接誘導神經(jīng)元、肌肉細胞和膠質(zhì)細胞中HSP70/90的表達［49］，加速突變SOD1毒性的清除，維持神經(jīng)對肌肉的支配。動物實驗表明，阿莫氯醇能延遲發(fā)病，改善神經(jīng)肌肉功能，提高運動神經(jīng)元存活率，并且療效與開始治療的時間無關(guān)［50］。阿莫氯醇安全性高［51］，是具有潛力的治療神經(jīng)退行性疾病的新型藥物。在清除突變蛋白上，抗人突變SOD1單抗AP-101也在開發(fā)之中。

1.5 神經(jīng)營養(yǎng)

神經(jīng)系統(tǒng)中多種營養(yǎng)因子能促進神經(jīng)再生而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。實驗發(fā)現(xiàn)，給予特定的神經(jīng)營養(yǎng)因子能延緩ALS動物模型發(fā)病和進展。

胰島素樣生長因子1（insulin-like grow th factor-1，IGF-1）對細胞生長、存活、凋亡和分化均具有重要作用，它通過作用于IGF-1受體減少運動神經(jīng)元的死亡，并且促進軸突出芽、解除損傷后神經(jīng)纖維的再生抑制［52］。給ALS模型動物肌注表達IGF-1的AAV能明顯延緩病程并延長壽命［53］，但臨床Ⅲ期試驗未能達到評價終點［54］，可能是因為藥物不能到達靶細胞，達不到有效濃度。

膠質(zhì)細胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial-derived neurotrophic factors，GDNF）是由星形膠質(zhì)細胞分泌的具有神經(jīng)保護作用的內(nèi)源性物質(zhì)，不僅對中樞發(fā)育和正常生理活動具有重要影響，也能維持軸突切斷術(shù)后的運動神經(jīng)元長期存活［55］。肌注的AAVGDNF能從肌肉逆行轉(zhuǎn)運到神經(jīng)元軸索，這樣能同時保護運動神經(jīng)元及其支配的肌肉，延長SOD1小鼠的生存期［56］。ALS患者腦脊液中血管內(nèi)皮生長因子水平降低［57］，這可能是運動神經(jīng)元退化的重要原因之一，AAV-血管內(nèi)皮細胞生長因子能顯著改善模型動物運動能力并延長其生存期［58］。

活性依賴性神經(jīng)營養(yǎng)因子（activity-dependent neurotrophic factors，ADNF）是大腦發(fā)育的重要營養(yǎng)因子，存在于胞核、胞漿和微管中。在體實驗發(fā)現(xiàn)，重組ADNP能抵抗氧化應激［59］。NAP（NAPVSIPQ）是其活性片段，可以通過與微管作用來調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣含量、激活絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）通路來促進神經(jīng)元的生長和分化［60］。盡管多個應用神經(jīng)營養(yǎng)因子治療ALS的臨床試驗都宣告失?。?4，61-62］，但新的治療技術(shù)，如干細胞技術(shù)的出現(xiàn)將為這個問題提供解決方案。

1.6 其他新靶點

ALS藥物研發(fā)靶點除涉及上述機制以外，近年來還出現(xiàn)了許多新靶點，針對這些靶點開發(fā)出了許多有潛力的先導化合物。

馬賽替尼（masitinib）是一個具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，在動物模型上證實，其具有抗中樞炎癥的作用，并能抑制小膠質(zhì)細胞活化和異常膠質(zhì)細胞增殖，抑制中樞肥大細胞的遷移、脫顆粒以及產(chǎn)生細胞因子［63］。馬賽替尼相比于其他酪氨酸激酶毒性更低，臨床前研究證實其無心臟毒性和生殖毒性［64］，現(xiàn)作為利魯唑輔助用藥進行Ⅲ期試驗。

ALS中大量運動神經(jīng)元選擇性死亡，對肌肉的神經(jīng)輸入減少，胞內(nèi)鈣釋放下降，肌纖維收縮力降低，導致肌肉無力。替拉司替（tirasem tiv）能選擇性增強快反應骨骼肌的肌鈣蛋白對Ca2+的敏感性，并減緩Ca2+從快速骨骼肌的調(diào)節(jié)肌鈣蛋白復合物中的釋放速率［65］，改善神經(jīng)輸入減少的肌肉組織的收縮力，從而具有潛在的緩解肌疲勞的作用。替拉司替能顯著增強模型動物四肢握力、運動和平衡能力，提高膈膜力和潮氣量［66］。同時，替拉司替能劑量依賴性地改善患者肺功能和肌力［67-69］，與利魯唑聯(lián)用能一定程度提高利魯唑的血藥濃度［70］。

Sigma 1受體是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體界面上的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白，可能通過調(diào)節(jié)K+通道和肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）介導的 Ca2+信號通路，從而調(diào)節(jié)漿膜興奮性、G蛋白偶聯(lián)受體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激［71］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腦干和脊髓運動神經(jīng)元的Sigma 1受體表達水平最高，這些細胞一旦被應激，其中的Sigma 1受體功能也會出現(xiàn)異常［72］。在青少年發(fā)病的ALS患者中發(fā)現(xiàn)存在Sigma 1受體的突變［73］，提示這可能是ALS的一個新的藥物靶點。庫他美新（cutamesine）是選擇性Sigma 1受體激動劑，體內(nèi)外實驗證實其對運動神經(jīng)元有保護作用，并且延長模型動物的存活時間［74］。在用于急性缺血性腦卒中治療的一項Ⅱ期試驗表明，該藥促進了運動能力的恢復［75］，在ALS治療研究中目前處于臨床Ⅰ期。

TAR DNA結(jié)合蛋白（TAR DNA binding protein 43，TDP-43）是由TARDBP基因編碼的多功能DNA和RNA結(jié)合蛋白，參與RNA轉(zhuǎn)錄、RNA剪切和m RNA穩(wěn)定性調(diào)節(jié)等多個胞內(nèi)過程［76］。正常情況下，TDP-43表達在核內(nèi)；病理狀態(tài)下，TDP-43被剪切產(chǎn)生C端片段，形成高度磷酸化、泛素化的包涵體沉積在運動神經(jīng)元核周［77］，導致軸索運輸異常和RNA轉(zhuǎn)錄修飾異常等。近年研究還發(fā)現(xiàn)，TDP-43突變會使M1運動皮質(zhì)Ⅴ層顆粒細胞產(chǎn)生興奮性毒性［78］。NeuralGene公司開發(fā)了PRCN-829基因療法［79］，通過AAV靶向大腦和脊髓導入補體活性調(diào)節(jié)因子H、神經(jīng)生長因子和正常TDP-43基因以發(fā)揮ALS治療作用。TDP-43突變和泛素化聚集是SALS和大多數(shù)fALS患者的主要病理特征，其作為藥物開發(fā)的新靶點具有良好的開發(fā)前景。

C9ORF72是另一個研究較熱的ALS致病基因，該基因中非編碼GGGGCC六核苷酸的大量擴增與ALS密切相關(guān)［80-81］。目前C9ORF72的生理功能尚不清楚，關(guān)于其突變的致病機制存在以下觀點：①大量的六核苷酸重復序列阻礙該基因的轉(zhuǎn)錄和表達；②突變基因無法被清除而聚集在核內(nèi)；③該重復序列可能以重復相關(guān)非ATG依賴的方式翻譯成有毒蛋白［82］。美國基因治療公司Ionis針對C9ORF72的重復序列開發(fā)出新型反義寡核苷酸IONIS-C9Rx，它能通過RNA干擾高效沉默目標序列的表達［83］，目前尚處于臨床前研究階段。Kramer等［84］則從重復序列靶向轉(zhuǎn)錄因子SUPT4H1出發(fā)，尋找其抑制劑，從而阻止重復序列的轉(zhuǎn)錄。C9ORF72是迄今在ALS患者中所占比例最高的致病基因，對其生理和病理功能的研究仍在繼續(xù)，以此為靶點的藥物開發(fā)也在快速增加。

2 ALS治療藥物研發(fā)問題分析

圖1總結(jié)了本文涉及的具有治療潛力的藥物和靶點。隨著ALS病理機制研究的深入，針對不同靶點的藥物也日益豐富，回顧ALS治療的研究歷程，雖然許多治療方法在臨床前實驗中都有顯著療效，但在臨床試驗中均未能起效，分析原因大致有以下3點。

2.1 ALS動物模型和ALS患者病理機制不盡相同

目前，用于ALS治療藥物臨床前研究的動物模型有SOD1-G93A/A4V/G37R等SOD1突變小鼠、TDP-43敲除小鼠、TDP-43-M 334V/Q331突變小鼠、FUS/TLS-R521C突變小鼠以及Kwobbler小鼠等。其中常用的是過表達人源SOD1-G93A的小鼠，因其表型與患者臨床癥狀相似而被廣泛運用。但也有許多研究發(fā)現(xiàn)，其在組織水平、細胞水平或分子水平的多種病理變化并不一致。而且ALS是異質(zhì)性較大的疾病，其發(fā)病部位和疾病進展不盡相同，不同的臨床表型與生存期密切相關(guān)，至少在致病基因上患者間攜帶幾率不同，SOD1突變約占已知fALS的20%，而fALS患者約占全部患者的10%。而且不同地區(qū)患者的主要突變基因不同，如歐洲人群常見C9ORF72重復擴增，而亞洲人群中最常見SOD1突變［85］，此模型從基因水平的代表性上就有所欠缺。

2.2 臨床試驗選擇的觀察終點和臨床前研究不同

動物實驗中對藥物或其他治療手段的療效評價通常選用體質(zhì)量、生存期、四肢的運動能力和脊髓前角細胞數(shù)量等，有的還加入了肌電生理指標（如運動單位計數(shù)）和受試藥物所對應的生化指標。而臨床試驗除了以生存期為主要終點，還采用ALS功能評分修正量表（ALS functional rating scale revised，ALSFRS-R）評分和肺活量，有的還引入握力、捏力、通氣量以及其他生化指標。而用于檢測患者病情發(fā)展的ALSFRS-R評分中一些指標如語言能力、書寫能力和吞咽等在動物上無法觀察。這些因素導致動物實驗結(jié)果和臨床試驗結(jié)果不一致。

圖1 肌萎縮側(cè)索硬化癥治療靶點及藥物.ROS：活性氧簇；HSP：熱休克蛋白；AAV9-SOD1：攜帶SOD1基因的腺相關(guān)病毒9.IONISC9Rx：C9ORF72反義寡核苷酸；ISIS-333611：SOD1反義寡核苷酸；AP-101：突變SOD1單抗.

2.3 缺乏ALS早期診斷的生物標志物

不管臨床治療還是新藥臨床試驗的啟動，接受治療的患者都已表現(xiàn)出明顯的癥狀，此時已有一半以上運動神經(jīng)元死亡。因此，尋找敏感而特異性的生物標志物并同時增加臨床醫(yī)師的辨識經(jīng)驗對ALS的早期診斷具有重要意義。

3 總結(jié)與展望

ALS患病率和發(fā)病率低，異質(zhì)性大，病理機制不明，且發(fā)病隱匿，進展迅速，開發(fā)ALS治療藥物成為神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)中一大難點。近年基因技術(shù)和干細胞技術(shù)的迅速發(fā)展推動了ALS病因病理的研究進展，為藥物研發(fā)提供了更多新的潛在靶點。另外，國家加大對孤兒藥的支持力度，加速對孤兒藥的審批，從基礎(chǔ)研究、技術(shù)手段和方針政策等方面來看，ALS藥物開發(fā)處于空前活躍的狀態(tài)。今后ALS藥物研發(fā)應該更注重從病理機制出發(fā)，建立更有臨床代表性的動物模型，結(jié)合特異性生物標志物，科學合理設(shè)計臨床試驗，從而開發(fā)出預防、緩解甚至逆轉(zhuǎn)病情的藥物，為ALS患者帶來福音。