汪瀚韜，王文平，張小龍，徐亞丹，張煒彬，韓 紅，朱 正，董 怡

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032；

2.上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032；

3. 江蘇太倉市第一人民醫(yī)院，江蘇 太倉 215400

肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（hepatic neuroendocrine neoplasm，hNEN）是一種臨床上比較少見的異質(zhì)性腫瘤，該類腫瘤多為腸道、胰腺等處腫瘤轉(zhuǎn)移所致，原發(fā)性的肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤則十分少見。WHO 2010年消化系統(tǒng)腫瘤最新分類中的觀點(diǎn)認(rèn)為，所有的hNEN都具有不同程度的惡性潛能。根據(jù)腫瘤增殖指數(shù)（Ki-67）和核分裂象數(shù)兩個(gè)指標(biāo)，可將其分為G1、G2和G3共3個(gè)病理級(jí)別［1］。研究表明，這種分級(jí)方法在判斷hNEN患者預(yù)后方面有著較高的參考價(jià)值［2］。本研究旨在探討hNEN的超聲造影（contrast enhanced ultrasonography，CEUS）表現(xiàn)特征，并通過比較不同病理級(jí)別hNEN的超聲造影表現(xiàn)，評(píng)價(jià)超聲造影在對(duì)預(yù)測(cè)hNEN病理分級(jí)的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2009年9月—2017年9月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的hNEN患者34例。其中男性20例，女性14例；年齡22～83歲，平均（56.7±12.6）歲。25例由肝臟穿刺或手術(shù)病理診斷證實(shí)，余9例由原發(fā)病灶病理診斷結(jié)合增強(qiáng)CT/MRI證實(shí)。根據(jù)病理結(jié)果，按照2010年WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將34例hNEN病理分級(jí)分為G1，G2和G3共3個(gè)級(jí)別；其中G1為0例，G2為21例，G3為13例。

1.2 超聲儀器與檢查方法

選用LOGIQ E9、PHILIPS TU22、PHILIPS EPIQ7、TOSHIBA Aplio500和Esaote MyLab Twice等型號(hào)超聲診斷儀，探頭頻率范圍1～6 MHz。造影前，先使用二維灰階條件細(xì)致掃描整個(gè)肝臟，尋找目標(biāo)病灶；找到病灶后，選擇諧波造影條件，行CEUS檢查（多發(fā)時(shí)選擇最大的一枚病灶）。造影劑為博萊克科技（武漢）有限公司生產(chǎn)的聲諾維（SonoVue），以團(tuán)注法經(jīng)肘正中靜脈推入體內(nèi)（注射劑量為1.5～2.4 mL），之后使用5 mL 0.9% NaCl溶液沖管。整個(gè)過程從造影計(jì)時(shí)開始持續(xù)至造影后300 s，同時(shí)對(duì)造影全過程進(jìn)行錄像。

1.3 圖像分析

由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師共同對(duì)造影錄像進(jìn)行閱讀和分析。分析的主要內(nèi)容包括病灶增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)方式、峰值表現(xiàn)、減退程度和增強(qiáng)-減退模式等。

1.3.1 增強(qiáng)時(shí)間

① 開始增強(qiáng)時(shí)間：造影劑開始在病灶內(nèi)出現(xiàn)的時(shí)間；② 達(dá)峰時(shí)間：病灶內(nèi)造影劑聚集最多的時(shí)間；③ 消退時(shí)間：造影劑開始退出病灶，病灶強(qiáng)度弱于肝實(shí)質(zhì)的時(shí)間。

1.3.2 增強(qiáng)方式

增強(qiáng)方式，即造影劑開始進(jìn)入病灶內(nèi)部的動(dòng)態(tài)方式，可分為以下幾種。① 整體增強(qiáng)：在觀察切面中，造影劑在病灶內(nèi)部各區(qū)域幾乎同時(shí)出現(xiàn)，并快速填充病灶；② 向心性增強(qiáng)：在觀察切面中，造影劑首先出現(xiàn)在病灶周邊，然后迅速向中心填充。

1.3.3 峰值表現(xiàn)

峰值表現(xiàn)，即病灶內(nèi)造影劑聚集最多時(shí)的聲像圖表現(xiàn)，可分為以下幾種。① 均勻增強(qiáng)：病灶各個(gè)區(qū)域均有強(qiáng)化，造影劑分布均勻；② 不均勻增強(qiáng)：病灶大部分區(qū)域有強(qiáng)化，但造影劑分布不均勻，可出現(xiàn)一處或幾處無強(qiáng)化區(qū)域；③ 環(huán)形增強(qiáng)：造影劑主要分布于病灶周邊區(qū)域，表現(xiàn)為一至數(shù)毫米的高回聲環(huán)，中央部分無造影劑填充或僅少量填充。

1.3.4 減退程度

① 輕度減退：造影劑并未完全退出，病灶強(qiáng)度稍弱于周圍肝實(shí)質(zhì)，表現(xiàn)為稍低回聲；②明顯減退：造影劑廓清明顯或僅少量殘留，病灶強(qiáng)度明顯弱于周圍肝實(shí)質(zhì)，表現(xiàn)為低回聲或無回聲。

1.3.5 增強(qiáng)-減退模式

① 快進(jìn)快出：病灶快于肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，快于肝實(shí)質(zhì)減退；② 同進(jìn)快出：病灶與肝實(shí)質(zhì)同步強(qiáng)化，快于肝實(shí)質(zhì)減退；③ 慢進(jìn)快出：病灶晚于肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，早于肝實(shí)質(zhì)減退。

1.3.6 增強(qiáng)時(shí)相

① 動(dòng)脈期：造影劑注入后的0～40 s；② 門靜脈期：造影劑注入后的41～120 s；③ 延遲期：造影劑注入后的121～200 s。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

G2和G3級(jí)hNEN病灶的增強(qiáng)時(shí)間比較使用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；增強(qiáng)方式、峰值表現(xiàn)、減退程度和增強(qiáng)-減退模式比較使用Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

34例肝臟NEN患者在注射造影劑后病灶均有不同程度的增強(qiáng)，并在門靜脈期及延遲期快速減退。病灶平均開始增強(qiáng)時(shí)間為（16.2±4.7）s，達(dá)峰時(shí)間為（22.0±5.5）s，消退時(shí)間為（42.9±23.4）s；在增強(qiáng)過程中，79.4%（27/34）的病灶表現(xiàn)為整體增強(qiáng)，20.6%（7/34）的病灶表現(xiàn)為向心性增強(qiáng)；增強(qiáng)達(dá)峰時(shí)，61.8%（21/34）的病灶呈均勻增強(qiáng)，26.5%（9/34）的病灶呈不均勻增強(qiáng)，11.8%（4/34）的病灶呈環(huán)形增強(qiáng)（圖1）；門靜脈期，所有病灶均表現(xiàn)出不同程度的減退，其中32.3%（11/34）的病灶呈輕度減退，67.7%（23/34）的病灶呈明顯減退；延遲期所有病灶均呈明顯減退（圖2）。與肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)情況相比，52.9%（18/34）的病灶呈“快進(jìn)快出”，38.3%（13/34）的病灶呈“同進(jìn)快出”，8.8%（3/34）的病灶呈“慢進(jìn)快出”（圖3、4）。另外，23.5%（8/34）的病灶在增強(qiáng)過程中出現(xiàn)始終未增強(qiáng)區(qū)域。G2級(jí)和G3級(jí)hNEN病灶CEUS表現(xiàn)的差異如表1所示，兩組病灶間增強(qiáng)-減退模式的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 hNEN病灶增強(qiáng)達(dá)峰時(shí)的表現(xiàn)A：均勻增強(qiáng)；B：不均勻增強(qiáng)；C：環(huán)形增強(qiáng) （病灶位置如箭頭所示）

圖2 hNEN病灶在門脈期減退程度A：輕度減退；B：明顯減退（病灶位置如箭頭所示）

圖3 hNEN病理G2級(jí)病灶在常規(guī)超聲顯示為高回聲（A）；病灶早于周圍肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)（B），早于肝實(shí)質(zhì)減退（C），呈“快進(jìn)快出”模式；延遲期病灶呈低回聲改變（D）

圖4 hNEN病理G3級(jí)病灶在常規(guī)超聲顯示為高回聲（A）；病灶與肝實(shí)質(zhì)同步增強(qiáng)（B），早于肝實(shí)質(zhì)減退（C），呈“同進(jìn)快出”模式；延遲期病灶呈低回聲改變（D）

表1 G2和G3級(jí)肝臟NEN的CEUS表現(xiàn)

3 討 論

NEN過去曾被認(rèn)為是一種惰性生長、侵襲性低于一般癌癥的良性腫瘤，臨床醫(yī)師和病理學(xué)家習(xí)慣將之命名為“類癌”。隨著研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到此類腫瘤不僅可以表現(xiàn)為低度惡性的緩慢生長，也可以表現(xiàn)出高度的惡性生物學(xué)行為［3］。目前大部分學(xué)者認(rèn)同的觀點(diǎn)為所有NEN均為至少具有潛在惡性的一組異質(zhì)性腫瘤［1］。NEN好發(fā)于胰腺、胃腸等消化系統(tǒng)，雖然部分NEN惡性程度較低，但肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很高。文獻(xiàn)報(bào)道40%～90%的NEN患者以肝占位為首發(fā)癥狀而就診［4］。超聲檢查憑借著經(jīng)濟(jì)、方便、實(shí)時(shí)、無放射性等優(yōu)勢(shì)，一直以來是肝臟腫瘤篩查的首選影像學(xué)檢查手段。但常規(guī)灰階超聲僅能從形態(tài)學(xué)方面對(duì)肝腫瘤進(jìn)行評(píng)價(jià)；彩色多普勒顯像則易受臟器運(yùn)動(dòng)、腫瘤位置等因素的干擾，對(duì)病灶血流的顯示存在一定的局限性。近年來，隨著第二代超聲造影劑的研制和CEUS的發(fā)展，這種現(xiàn)象得到了很大改觀。超聲造影劑作為一種強(qiáng)散射體，進(jìn)入血液循環(huán)后增加了血液的回聲強(qiáng)度和多普勒信號(hào)。在諧波造影狀態(tài)下，造影劑與組織間的回聲差異增加，提高了病灶的檢出率及低速血流的顯示率。相比于其他增強(qiáng)影像學(xué)檢查（如增強(qiáng)CT/MRI），CEUS能夠動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)、連續(xù)地觀察肝腫瘤開始增強(qiáng)到減退完畢的整個(gè)過程，能很好地反映腫瘤血供特征。另外，CEUS還具有造影劑發(fā)生不良反應(yīng)的概率低、不受金屬植入物的限制等優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，肝臟NEN病灶CEUS的增強(qiáng)-減退模式主要為“快進(jìn)快出”或“同進(jìn)快出”兩種，與肝內(nèi)常見惡性腫瘤如轉(zhuǎn)移性肝癌和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）類似，特別是門靜脈期迅速減退為低增強(qiáng)的特征，較好地反映出肝臟NEN惡性腫瘤的本質(zhì)。從增強(qiáng)方式上看，本研究中肝臟NEN以整體增強(qiáng)常見，占79.4%；其余20.6%的病灶表現(xiàn)為向心性增強(qiáng)，具體表現(xiàn)為造影劑從腫瘤周圍快速線形填入中央，與典型的肝血管瘤所呈現(xiàn)的周圍結(jié)節(jié)樣緩慢的填充方式有所不同。文獻(xiàn)報(bào)道的肝臟NEN病灶表現(xiàn)為向心性增強(qiáng)的比例為70%～83%，明顯高于本研究［5-7］，原因可能是本研究中一些病灶直徑較小使得增強(qiáng)方式難以辨別。從峰值表現(xiàn)上看，本研究中大部分肝臟NEN表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)，體現(xiàn)了該腫瘤多血供的特點(diǎn)。部分病灶在增強(qiáng)過程中出現(xiàn)始終未增強(qiáng)區(qū)，可能系該區(qū)域病灶發(fā)生出血、壞死或其主要成分為纖維結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致造影劑填入較少有關(guān)。

2010年WHO根據(jù)腫瘤增殖指數(shù)和核分裂象將消化系統(tǒng)NEN分為G1～G3共3個(gè)級(jí)別，其中G1、G2級(jí)代表分化較好的NEN，被稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”；G3則代表分化差的NEN，被稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”，預(yù)后相對(duì)較差。目前已經(jīng)有較大樣本的研究證實(shí)，該分級(jí)系統(tǒng)在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面有較高的參考價(jià)值［8-9］。因此，在選擇合適的治療方案前獲得正確的病理分級(jí)十分必要。相關(guān)研究表明，不同分化程度的hNEN病灶在血供豐富程度上有差異。CEUS憑借著實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)等成像特點(diǎn)在評(píng)價(jià)腫瘤血供方面有著很大的優(yōu)勢(shì)。Massironi等［6］分析18例hNEN的CEUS圖像發(fā)現(xiàn)，病灶的腫瘤增殖指數(shù)越高，即分化程度越差，其動(dòng)脈期完成灌注的時(shí)間越長。本研究中，G2和G3級(jí)hNEN病灶在增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)方式、峰值表現(xiàn)及減退程度方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但從增強(qiáng)-減退模式上看，G2級(jí)病灶多表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”，而G3級(jí)病灶多表現(xiàn)為“同進(jìn)快出”或“慢進(jìn)快出”。本研究結(jié)果提示， CEUS增強(qiáng)-減退模式對(duì)hNEN病灶的分級(jí)預(yù)測(cè)有一定提示作用。

本病應(yīng)重點(diǎn)與肝內(nèi)常見惡性腫瘤HCC和轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行鑒別診斷。HCC通常發(fā)生在肝硬化、慢性肝病等疾病基礎(chǔ)上，臨床上患者乙型肝炎表面抗原和血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）等指標(biāo)多呈陽性，患者還可以有門靜脈高壓和脾腫大等癥狀，而這些癥狀較少發(fā)生于hNEN患者。HCC和hNEN均為肝內(nèi)富血供腫瘤，因此CEUS表現(xiàn)有類似之處，如兩者的增強(qiáng)方式均以整體增強(qiáng)為主，增強(qiáng)-減退模式均以“快進(jìn)快出”常見。但本研究中部分hNEN表現(xiàn)為“同進(jìn)快出”，而此類增強(qiáng)-消退模式在HCC中鮮有報(bào)道。林曉娜等［10］通過對(duì)CEUS增強(qiáng)時(shí)間進(jìn)行細(xì)致的分析和比較發(fā)現(xiàn)，hNEN比HCC更早減退為等、低增強(qiáng)，這與Onofrio等［11］的觀點(diǎn)一致。

綜上所述，hNEN的CEUS表現(xiàn)具有一定特征，如增強(qiáng)方式主要為整體增強(qiáng)，達(dá)峰時(shí)多表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)，增強(qiáng)-減退模式以“快進(jìn)快出”或“同進(jìn)快出”為主。CEUS的增強(qiáng)-減退模式對(duì)其病理分級(jí)的評(píng)估有一定價(jià)值：G2級(jí)病灶多呈“快進(jìn)快出”，G3級(jí)病灶多呈“同進(jìn)快出”或“慢進(jìn)快出”。