方 芳，康 玫，王育璠

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海201620；

2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床研究中心，上海201620

胰島素瘤（insulinoma）屬于功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床相對少見。美國梅奧診所一項為期60年的觀察性研究［1］及后期患者系列研究［2］顯示，胰島素瘤的發(fā)病率為0.4/10萬人年。本研究回顧1例典型胰島素瘤患者的完整診療過程，以提高對此類疾病的早期識別及規(guī)范診治。

1 資料和方法

患者，女性，39歲。3年前開始出現(xiàn)陣發(fā)性出汗、心悸伴饑餓感，多于晨起發(fā)生，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。近期癥狀加重，出現(xiàn)意識模糊，每次持續(xù)2～3 h，隨后逐漸轉(zhuǎn)醒，醒后周身大汗，1～2個月發(fā)生1次。曾于非發(fā)作時外院測空腹血糖＜3.0 mmol/L（正常值：3.9～6.1 mmol/L）。近2年體質(zhì)量上升5 kg，但查體無特殊所見。輔助檢查血常規(guī)、生化、腫瘤指標(biāo)、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律、性激素指標(biāo)、生長激素、甲狀旁腺素均正常。糖化血紅蛋白 4.90%（正常值：6%～7%）。延長口服糖耐量試驗在第4和第5小時出現(xiàn)低血糖，計算胰島素釋放指數(shù)［胰島素（μU/mL）、血糖（mg/dL）分別為0.216和0.447］（表1）。3 d連續(xù)動態(tài)葡萄糖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，血糖≤3.9 mmol/L及2.8 mmol/L的時間分別為18.1 h（占監(jiān)測時間段的26%）和8.5 h（占監(jiān)測時間段的12%）（圖1）。胰腺增強(qiáng)CT提示胰體近胰頸部異常信號結(jié)節(jié)（10 mm）（圖2）。垂體增強(qiáng)MRI未見異常。

表1 術(shù)前延長口服糖耐量試驗

圖1 術(shù)前動態(tài)血糖監(jiān)測圖譜

圖2 胰腺增強(qiáng)CT箭頭所指為胰島素瘤

臨床考慮“胰島素瘤”，患者于2017年 1月5日在全身麻醉下行胰腺根治性大部切除術(shù)。術(shù)中肉眼見胰腺體部（腸系膜上動脈左側(cè)）實性腫瘤，大小10 mm×10 mm，質(zhì)稍韌，包膜完整，界限清，表面呈結(jié)節(jié)狀。病理鏡檢：腫瘤細(xì)胞排列呈巢狀、腺泡狀，細(xì)胞大小一致，核圓形，核分裂罕見（＜2個/10 HPF）。病理診斷：（部分胰腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G1級，腫瘤長徑約0.9 cm，切緣未見腫瘤成分。術(shù)后（住院期間）監(jiān)測血糖均在正常范圍內(nèi)，后出院。2018年1月（術(shù)后第13個月）來我院復(fù)診。自訴術(shù)后至復(fù)診期間未再發(fā)生低血糖癥狀，自測末梢血糖均在正常范圍內(nèi)，體質(zhì)量下降12 kg，復(fù)診時糖化血紅蛋白為5.6%。延長口服糖耐量試驗未再發(fā)現(xiàn)低血糖（表2）。3 d連續(xù)動態(tài)葡萄糖監(jiān)測提示血糖≤3.9 mmol/L的時間為0.25 h，未出現(xiàn)血糖≤2.8 mmol/L（圖3）。

表2 術(shù)后延長口服糖耐量試驗

圖3 術(shù)后動態(tài)血糖監(jiān)測圖譜

2 討 論

本例患者主要表現(xiàn)為空腹低血糖癥，起病隱匿，進(jìn)行性加重；結(jié)合患者低血糖發(fā)作時胰島素釋放指數(shù)＞0.3，胰腺影像學(xué)發(fā)現(xiàn)異常信號結(jié)節(jié)，故臨床診斷為胰島素瘤。術(shù)后病理為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，手術(shù)切除病灶，術(shù)后隨訪過程中未再發(fā)生低血糖。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總發(fā)生率較低（占胰腺腫瘤＜3%），其中功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生率更低（占胰腺內(nèi)分泌腫瘤10%～40%）［3］，包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤和生長抑素瘤等。胰島素瘤由于瘤體分泌過量胰島素，臨床上以反復(fù)低血糖發(fā)作為特征。本病大多為腺瘤［4］，少數(shù)為β細(xì)胞增生及癌，極少數(shù)可伴有其他內(nèi)分泌腺體病變（如多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型）。本例患者為單發(fā)腺瘤，實施手術(shù)切除后治愈。

胰島素瘤的診斷思路包括3個部分。

（1）確立低血糖癥是否存在Wipple三聯(lián)征：① 空腹和運(yùn)動促使低血糖癥發(fā)作；② 發(fā)作時血漿葡萄糖＜2.8 mmol/L；③ 供糖后低血糖癥狀迅速緩解。本例患者根據(jù)術(shù)前動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果，提示≤2.8 mmol/L時間占監(jiān)測時間的12%，往往出現(xiàn)在夜間及清晨；結(jié)合患者既往病史及延長口服葡萄糖耐量試驗中靜脈血漿葡萄糖的測定結(jié)果，故低血糖癥診斷確立。

（2）有高胰島素分泌的證據(jù)：正常人胰島素釋放指數(shù)（胰島素/血糖比值）＜0.3，而胰島素瘤患者往往＞0.4。本例患者在延長口服葡萄糖耐量試驗中，當(dāng)血糖為1.68 mmol/L時，血漿胰島素為94.6 pmol/L，計算得到胰島素釋放指數(shù)＞0.4，故確立本患者存在胰島素不適當(dāng)?shù)淖灾鞣置凇?/p>

（3）定位診斷：常規(guī)定位診斷依靠胰腺B超、超聲內(nèi)鏡［5］、CT或MRI［6］。對于診斷困難的患者，還可以選用選擇性腹腔動脈血管造影［7］以及經(jīng)皮肝門靜脈穿刺插管做胰腺分段取血測定胰島素。功能成像由于具有無創(chuàng)的優(yōu)勢，為定位困難的胰島素瘤提供了較好的臨床手段。例如，靶向生長抑素受體PET［8］對評價生長抑素受體在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的表達(dá)狀態(tài)、及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤較敏感；胰島素瘤細(xì)胞胰高血糖素樣多肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）的表達(dá)較高，采用SPECT/CT探測標(biāo)記GLP-1R的示蹤劑較傳統(tǒng)影像學(xué)更加敏感［9］。

本例患者為典型胰島素瘤，臨床診斷并不困難。診斷明確后，需進(jìn)一步排查其他內(nèi)分泌腺體疾病及家族史。胰島素瘤是多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型的主要成分，故需排查甲狀旁腺、垂體及其他腺體病變。本例患者目前無相關(guān)臨床表現(xiàn)及實驗室證據(jù)，故目前不考慮多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征。但考慮到多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征累及的腺體可先后發(fā)病，故需長程隨訪。

手術(shù)切除胰島素瘤是首選治療。對于不適合或拒絕手術(shù)、手術(shù)無法切除的轉(zhuǎn)移性病灶或遺漏的病灶，應(yīng)考慮內(nèi)科保守治療。保守治療的藥物包括二氮嗪（注意水腫和多毛癥的不良反應(yīng)）、奧曲肽和蘭瑞肽；此外，少數(shù)難治性或轉(zhuǎn)移性胰島素瘤可以使用維拉帕米［10］、苯妥英［11］或依維莫司［12］。