，，, ，,，，

(1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院胸外科，上海 200080；2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸外科,山東 青島 266000；3.上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院骨科，上海 200011)

肺癌的發(fā)生率和病死率在惡性腫瘤中居首位[1-2]。孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodule，SPN)是指直徑小于等于3 cm，肺內(nèi)單發(fā)的結(jié)節(jié)，周圍為含氣肺組織包繞的，無(wú)肺不張及肺門淋巴結(jié)腫大或胸腔積液，無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。隨著肺部CT的廣泛應(yīng)用，肺部結(jié)節(jié)的檢出率達(dá)24.2%[3]，根據(jù)肺癌TNM分期，直徑為1 cm、2 cm、3 cm的結(jié)節(jié)，其5年生存率分別為92%、83%、76%[4]。因此，盡早診斷肺結(jié)節(jié)良惡性至關(guān)重要。除了年齡、肺癌標(biāo)志物、家族史、腫瘤史、吸煙史為肺癌的危險(xiǎn)因素外[4-13]，結(jié)節(jié)最大徑、毛刺征、血管征、胸膜牽拉征、分葉征也有相關(guān)報(bào)道[7,13]。目前已知的預(yù)測(cè)模型為Mayo模型和VA模型，但兩者在預(yù)測(cè)肺癌方面均沒有廣泛應(yīng)用。本研究旨在探討促進(jìn)肺癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素并建立模型，從而在術(shù)前辨別肺結(jié)節(jié)的良惡性，為早期干預(yù)、監(jiān)測(cè)結(jié)節(jié)惡變、改善預(yù)后提供參考依據(jù)，以期對(duì)臨床醫(yī)生有所幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析上海市第一人民醫(yī)院2015年10月至2017年12月就診發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)的395例患者，其中男177例，女218例，平均年齡57.34歲。根據(jù)患者術(shù)后病理結(jié)果分為良性組(n=93)和惡性組(n=302)。其中，良性組病理類型包括肺炎20例、肉芽腫20例、錯(cuò)構(gòu)瘤6例、非典型腺瘤樣增生12例、其他良性35例；惡性組病理類型包括浸潤(rùn)性腺癌130例、微浸潤(rùn)性腺癌118例、原位癌43例、其他惡性11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT報(bào)告病灶直徑小于等于3 cm；②單發(fā)；③無(wú)轉(zhuǎn)移；④影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查、術(shù)后病理資料完整。

1.2 方法

所有資料的采集均來(lái)自上海市第一人民醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)。腫瘤標(biāo)志物包括CEA、NSE、CA153、CA125、CA724、CA199、AFP、CYRA211、SCC水平，所有血液抽取自患者術(shù)前清晨空腹靜脈血2 mL，由Roche E601電化學(xué)發(fā)光儀測(cè)，所用試劑為相應(yīng)配套試劑，檢驗(yàn)人員均有5年以上檢驗(yàn)工作經(jīng)歷。肺癌標(biāo)志物正常參考值范圍見表1?；颊咝g(shù)前影像學(xué)資料包括結(jié)節(jié)最大直徑(單位mm)、胸膜牽拉征、毛刺征、血管征、結(jié)節(jié)所在肺葉位置(左上葉、左下葉、右上葉、右中葉、右下葉)，均來(lái)自胸部CT平掃或胸部三維CT報(bào)告結(jié)果，其報(bào)告出具來(lái)自5年以上工作經(jīng)歷的放射科醫(yī)生。術(shù)后病理，閱片人員均為5年以上閱片工作經(jīng)歷醫(yī)生，病理結(jié)果信息根據(jù)報(bào)告描述收集。

表1 腫瘤標(biāo)志物參考值范圍

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在單因素分析中，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分析，t檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行分析；運(yùn)用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析并建立肺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測(cè)模型，運(yùn)用ROC曲線對(duì)所得模型預(yù)測(cè)效力進(jìn)行驗(yàn)證。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

單因素分析(表2)中，性別(P=0.000)、結(jié)節(jié)最大直徑(P=0.000)、血管征(P=0.000)、分葉征(P=0.000)、NSE(P=0.001)、CEA(P=0.003)在良惡性結(jié)節(jié)中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而年齡(P=0.242)、吸煙史(P=0.116)、家族史(P=0.560)、個(gè)人腫瘤史(P=0.104)、邊緣(P=0.463)、胸膜牽拉征(P=0.238)、毛刺征(P=0.077)、左上葉(P=0.720)、左下葉(P=0.241)、右下葉(P=0.930)、右上葉(P=0.930)、右中葉(P=0.193)、CA242 (P=0.326), CA125 (P=0.306), AFP (P=0.488), CYFRA211(P=0.281),CA153 (P=0.071),CA199 (P=0.104),CA724 (P=0.903),SCC (P=0.432)在良惡性結(jié)節(jié)中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 單因素分析(n=395)

變量良性組惡性組P邊緣0.468 有(n=140)30110 無(wú)(n=255)63192胸膜牽拉征0.238 有(n=99)1861 無(wú)(n=296)72149毛刺征0.077 有(n=109)1990 無(wú)(n=286)74212分葉征0.000 有(n=148)14134 無(wú)(n=247)79168左上葉0.720 有(n=99)2277 無(wú)(n=296)71225左下葉0.241 有(n=46)1432 無(wú)(n=349)79270右上葉0.930 有(n=71)27111 無(wú)(n=324)66191右中葉0.193 有(n=41)1328 無(wú)(n=354)80274右下葉0.930 有(n=71)1740 無(wú)(n=324)73170

2.2 多因素分析

根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果(表3)，性別(P=0.018)、結(jié)節(jié)最大直徑(P=0.001)、NSE(P=0.043)、血管征(P=0.001)、分葉征(P=0.000)在良惡性結(jié)節(jié)中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，當(dāng)結(jié)節(jié)最大直徑增加1 mm，結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)將提高1.086倍(OR=1.086),當(dāng)NSE增加1 ng/mL時(shí)，惡性風(fēng)險(xiǎn)將提高1.095倍(OR=1.095)，伴有血管征和分葉征的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)將分別提高2.449倍(OR=2.449)和3.425倍(OR=3.425)，當(dāng)性別為女性時(shí)，其惡性風(fēng)險(xiǎn)將提高1.870倍(OR=1.870)。

表3 Logistic回歸多因素分析結(jié)果

2.3 建立結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證

根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果，我們建立了結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型：Y=1/[1+EXP(0.626×女性+0.082×結(jié)節(jié)最大直徑+0.091×NSE+0.896×血管征+1.231×分葉征-1.977)]，Y代表結(jié)節(jié)惡性預(yù)測(cè)概率；當(dāng)結(jié)節(jié)伴有血管征或者分葉征或者患者為女性時(shí)，記為1，否則記為0。運(yùn)用ROC曲線(表4，圖1)檢測(cè)該模型預(yù)測(cè)效力，曲線下面積為0.752，提示該模型對(duì)結(jié)節(jié)良惡性具有較好的預(yù)測(cè)效力。約登指數(shù)=靈敏度-(1-特異度)，當(dāng)約登指數(shù)為0.38時(shí)，ROC曲線下面積最大，此時(shí)靈敏度=0.704，特異度=0.677。

表4 Logistic回歸方程中的變量的曲線下面積

圖1 ROC曲線面積

3 討論

現(xiàn)如今，肺癌腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查及病理等方法被廣泛應(yīng)用于肺癌的臨床診斷，但仍不能在術(shù)前對(duì)結(jié)節(jié)性質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，在本研究中，我們嘗試聯(lián)合以上檢查來(lái)預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)良惡性。

本研究結(jié)果，性別、結(jié)節(jié)最大直徑、NSE、血管征、分葉征與肺癌差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首先，當(dāng)結(jié)節(jié)最大直徑每增加1 mm時(shí)，結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)將提高1.086倍(OR=1.086)。有研究者認(rèn)為，當(dāng)結(jié)節(jié)最大徑超過(guò)10 mm，其惡性風(fēng)險(xiǎn)將增加[14-15]。另外，Sonavane等[14]報(bào)道結(jié)節(jié)最大直徑小于20 mm，其更傾向于良性?？傊?，我們確認(rèn)了結(jié)節(jié)最大直徑與肺癌的關(guān)系。其次，當(dāng)患者為女性時(shí)，其惡性風(fēng)險(xiǎn)將增加1.870倍，然后，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果分析，血管征和分葉征與結(jié)節(jié)的惡性相關(guān)。分葉征與結(jié)節(jié)惡性最為密切，這可能與腫瘤的病理學(xué)基礎(chǔ)有關(guān)，腫瘤不同部分的生長(zhǎng)速度不相同[16-17]；有研究者提出血管征為結(jié)節(jié)惡性的預(yù)測(cè)因子，并對(duì)血管征的病理學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行了闡述，即血管征并非指腫瘤的血管，而是腫瘤的纖維化增生破壞了正常的肺組織結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的坍塌，肺組織血管被牽拉或被腫瘤包繞[17]。在本研究中，當(dāng)NSE每增加1 ng/mL時(shí)，其惡性風(fēng)險(xiǎn)將增加1.095倍，一般認(rèn)為NSE多見于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，早期研究發(fā)現(xiàn)存在于小細(xì)胞肺癌中，并用于輔助診斷小細(xì)胞肺癌[18-19]。Nakamura等[19]發(fā)現(xiàn)NSE對(duì)于診斷非小細(xì)胞肺癌同樣有幫助。有研究者提出，CEA和CYFRA211對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值較高，AUC分別為0.81和0.77，當(dāng)聯(lián)合骨橋蛋白(osteopontin,OPN)和CEA以及CRP、CEA、NSE、CYFRA211中的任意一個(gè)指標(biāo)將有很好的診斷效力(AUC=0.96)[20]，這為我們進(jìn)一步對(duì)于CRP與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系及聯(lián)合診斷研究提供了思路。

而年齡、吸煙史、家族史、個(gè)人腫瘤史、毛刺征、空洞征以及部分腫瘤學(xué)指標(biāo)(SCC、CYFRA211、CA125、CA153、CA199、CA724、AFP、CEA)在良惡性結(jié)節(jié)的多因素分析中無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有研究者提出，在晚期肺鱗癌患者中，CYFRA211的陽(yáng)性檢測(cè)率最高(71.2%)，SCC在不同T分期的陽(yáng)性檢測(cè)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。在Cho等[22]和Yanagawa等[23]的分析中，當(dāng)年齡超過(guò)65歲，肺癌病史、結(jié)節(jié)直徑大于8 mm、實(shí)性成分、空氣支氣管征均為肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。另外，在吸煙史的相關(guān)研究中，也存在一定的爭(zhēng)議，有研究者認(rèn)為，吸煙史與肺癌差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]；而也有研究指出，吸煙時(shí)間超過(guò)50年，每日吸煙超過(guò)40支與肺癌明顯相關(guān)[11]。Park等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)每日吸煙1包的人相對(duì)于不吸煙的人，肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。在影像學(xué)方面，有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)形狀為圓形或橢圓形以及結(jié)節(jié)邊緣光滑或者有缺口在浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性腫瘤之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25]。以上結(jié)果在各個(gè)研究中仍有一定的異議，可能與有樣本的選取、樣本量的差異等因素有關(guān)，需要我們進(jìn)一步進(jìn)行研究。

我們的研究存在一些局限性：首先，研究為單中心研究；其次，因?yàn)榛仡櫺匝芯?，存在信息偏倚和選擇偏倚。在以后的研究中，可以多中心聯(lián)合，對(duì)于研究進(jìn)行嚴(yán)密設(shè)計(jì)，并對(duì)資料收集員及研究者進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)降低偏倚，另外，增大樣本量也是降低偏倚的好方法。

綜上所述，本研究通過(guò)回顧性分析395例肺部結(jié)節(jié)，確定了肺癌的危險(xiǎn)因素，建立了孤立型肺部結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測(cè)模型，且ROC曲線檢測(cè)該模型具有良好預(yù)測(cè)效力，對(duì)臨床術(shù)前發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)良惡性判斷有一定的指導(dǎo)意義。