張國(guó)富 諸春明 王軍

目前抑郁癥治療以藥物為主，研究表明，有相當(dāng)數(shù)量的患者藥物治療效果并不理想[1]，因此非藥物治療手段受到越來(lái)越多的關(guān)注。非藥物治療除了心理治療外，還包括無(wú)抽搐電休克（modified electric convulsive therapy，MECT）及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 （repetitive transcranialmagnetic stimulation，rTMS）等物理治療，其中rTMS的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛[2]。不良的認(rèn)知模式可能是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生發(fā)展的重要影響因素[3]。研究表明，負(fù)性認(rèn)知尤其是負(fù)性自動(dòng)思維，不僅與抑郁的發(fā)生有關(guān)，還會(huì)對(duì)抑郁癥患者的執(zhí)行功能以及抗抑郁藥物的療效造成不良影響[4-5]。既往已有不少研究發(fā)現(xiàn)rTMS可以改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能[6-7]，但主要局限于記憶、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等狹義的認(rèn)知功能。rTMS對(duì)抑郁癥患者負(fù)性自動(dòng)思維的影響如何，目前少有研究報(bào)道。本研究觀察氟西汀聯(lián)合rTMS治療抑郁癥的效果，及其對(duì)患者負(fù)性自動(dòng)思維的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象招募2016年1月至2016年12月在無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心住院或門(mén)診就診的抑郁癥患者進(jìn)行研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（DSM-Ⅳ）抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版本（Hamilton rating scale for depression，HAMD-24）評(píng)分＞20 分；③首次發(fā)病未用藥或者復(fù)發(fā)已停藥1個(gè)月以上；④18～45周歲，受教育年限不低于9年；⑤能配合接受rTMS治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)系統(tǒng)的心理治療、MECT或者rTMS治療者；②既往存在躁狂或者輕躁狂表現(xiàn)者；③有癲癇或者顱腦外傷史者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤精神活性物質(zhì)依賴或者濫用者。

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有被試入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床治療 入組患者采用隨機(jī)數(shù)字表的方式，分為研究組和對(duì)照組。兩組均治療6周。對(duì)照組采用氟西?。绹?guó)禮來(lái)公司生產(chǎn)）單藥治療，劑量范圍10～20 mg/d。研究組在氟西汀的基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療。使用丹麥MagVenture公司生產(chǎn)的MagPro X100磁刺激治療儀，刺激部位為左背外側(cè)前額葉（DLPFC），刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度在起始階段采用運(yùn)動(dòng)閾值的80%，之后根據(jù)患者的耐受性逐步提高，最高不超過(guò)運(yùn)動(dòng)閾值的110%，共50序列，每個(gè)序列50個(gè)刺激，中間間隔15 s，一天治療一次，持續(xù)時(shí)間20 min，每周治療5次。

1.2.2 臨床評(píng)估 分別在基線水平和治療第2、第4、第6周末進(jìn)行臨床評(píng)估。①應(yīng)用HAMD-24[8]評(píng)估被試的抑郁癥狀。HAMD由漢密爾頓在1960年編制，共包括認(rèn)知障礙、焦慮/軀體化、體重、睡眠、晝夜變化、抑制、絕望感等因子，采用0～4分5級(jí)評(píng)分，總分越高代表抑郁程度越嚴(yán)重。根據(jù)HAMD減分率評(píng)價(jià)治療效果，HAMD減分率=（基線評(píng)分-治療6周末評(píng)分）/基線評(píng)分×100%。②應(yīng)用自動(dòng)思維問(wèn)卷 （automatic thoughts questionnaire，ATQ）評(píng)價(jià)被試與抑郁相關(guān)的負(fù)性自動(dòng)思維出現(xiàn)頻率[9]。ATQ由HOLLON等在1980年編制，共30個(gè)條目，每條目采用1～5分5級(jí)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明負(fù)性自動(dòng)思維出現(xiàn)的頻率越高、負(fù)性認(rèn)知越嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)曹日芳等[10]研究表明ATQ在中國(guó)人群中具有良好的信效度，其中Cronbach’s α系數(shù)為0.95，重測(cè)信度相關(guān)系數(shù)為0.82。上述評(píng)估均由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的高年資精神科醫(yī)師完成，HAMD-24評(píng)估者間一致性組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）為 0.81，ATQ 的 ICC 為 0.85。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間被試的年齡、受教育年限等采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，病程不符合正態(tài)分布，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，性別構(gòu)成、婚姻狀況等比較采用χ2檢驗(yàn)。兩組HAMD-24及ATQ評(píng)分采用重復(fù)測(cè)量方差分析，若不滿足球性檢驗(yàn)，采用Greenhouse-Geisser法進(jìn)行校正；當(dāng)交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)進(jìn)一步行簡(jiǎn)單效應(yīng)分析，當(dāng)交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)之間的比較，并用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況共招募抑郁癥患者67例，研究組32例，對(duì)照組35例。至研究結(jié)束時(shí)，研究組脫落2例（1例因接受rTMS后頭痛而拒絕繼續(xù)治療，1例提前出院），對(duì)照組脫落5例（2例因惡心副反應(yīng)不能耐受而換藥，2例提前出院，1例因病情加重改為MECT治療），最終納入分析60例，兩組各30例。研究組年齡（34.97±12.36）歲；男性10例，女性20例；已婚16例，未婚9例，離異5例；受教育年限（8.93±2.43）年；病程（3.47±2.43）年。對(duì)照組年齡（34.43±10.99）歲；男性 13例，女性 17例；已婚18例，未婚6例，離異6例；受教育年限（9.20±2.36）年；病程（2.67±1.37）年。 兩組的年齡（t=0.177,P=0.860）、性別構(gòu)成（χ2=0.635，P=0.426）、婚姻分布 （χ2=0.809，P=0.667）、 受教育年限（t=-0.431,P=0.668）及病程（Z=0.668，P=0.492）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組治療前后HAMD-24評(píng)分兩組在治療前和治療 2周、4周、6周末 HAMD-24評(píng)分如表1所示。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，組別×?xí)r間的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.455，P=0.586）；組別主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=11.754，P=0.001），研究組評(píng)分低于對(duì)照組；時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=787.600，P＜0.001），兩兩比較，各評(píng)估時(shí)間點(diǎn)之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），表現(xiàn)為 HAMD-24評(píng)分逐漸降低 （圖1a）。研究組HAMD減分率高于對(duì)照組 （77.1%±6.8%vs.72.4%±9.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=2.152,P=0.036）。

2.3 兩組治療前后ATQ評(píng)分兩組在治療前和治療2周、4周、6周末ATQ評(píng)分如表2所示。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，組別×?xí)r間的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.512，P=0.004），簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組ATQ評(píng)分降低均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），治療前兩組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.789），治療 2 周末（P=0.039）、治療 4 周末（P=0.003）、治療 6 周末（P=0.006）研究組評(píng)分均低于對(duì)照組（圖1b）。

表1 兩組治療前后HAMD-24評(píng)分

表2 兩組治療前后ATQ評(píng)分

圖1 兩組HAMD-24（a）及ATQ（b）評(píng)分隨時(shí)間變化情況

3 討論

本研究以抑郁癥患者為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)與單用氟西汀治療組相比，聯(lián)合使用rTMS治療者的HAMD減分率更大，而且從第2周末開(kāi)始，研究組ATQ評(píng)分就已顯著低于對(duì)照組。以上結(jié)果表明聯(lián)合使用rTMS不僅可以更好地改善抑郁癥患者的抑郁情緒，更有利于改善患者的負(fù)性認(rèn)知。

抑郁癥至今病因未明，目前常用的抗抑郁劑主要基于單胺類(lèi)假說(shuō)，對(duì)部分患者療效欠佳，因此以rTMS為代表的物理學(xué)治療手段越來(lái)越受到重視。rTMS利用線圈中的脈沖電流產(chǎn)生磁場(chǎng)，其電磁脈沖可以到達(dá)顱內(nèi)的特定部位，產(chǎn)生感應(yīng)電流通過(guò)神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)連接，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下功能，從而起到改變神經(jīng)系統(tǒng)興奮性、調(diào)節(jié)患者情緒的作用[2,11-12]。有研究顯示，抑郁癥患者腦白質(zhì)功能網(wǎng)絡(luò)異常，存在神經(jīng)元功能損害，而rTMS能修復(fù)受損的神經(jīng)元，改善腦白質(zhì)功能，從而起到改善患者情緒的作用[13]。

抑郁癥病因復(fù)雜，除了生物學(xué)因素以外，心理學(xué)因素尤其是個(gè)體認(rèn)知圖式，也在抑郁的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[14-15]。負(fù)性自動(dòng)思維與顯性的主流思維共存，它自發(fā)產(chǎn)生，不需要反省與思考，通常是直接以詞語(yǔ)或形象在腦中出現(xiàn)，稍縱即逝[16]。有研究認(rèn)為，自動(dòng)思維是個(gè)體在應(yīng)激環(huán)境下，自動(dòng)呈現(xiàn)的個(gè)體意識(shí)，這種意識(shí)通常是個(gè)體對(duì)自我負(fù)性認(rèn)知評(píng)價(jià)的反映，其本質(zhì)也是個(gè)體功能失調(diào)性認(rèn)知圖式，屬于內(nèi)隱認(rèn)知的范疇[17]。也有研究認(rèn)為，自動(dòng)思維會(huì)影響抑郁癥患者的思維和行為，從而影響患者癥狀的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，其已作為評(píng)價(jià)抑郁程度的重要指標(biāo)，越來(lái)越多研究者將其納入抑郁癥的研究范圍[18]。有研究表明，在面對(duì)負(fù)性刺激時(shí)，抑郁癥患者杏仁核與前額葉之間的功能連接降低，而且這種變化存在于尚未達(dá)到抑郁癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的抑郁認(rèn)知易感個(gè)體中[19]，這進(jìn)一步說(shuō)明了負(fù)性認(rèn)知與抑郁的密切關(guān)系。本研究顯示，研究組經(jīng)過(guò)6周的rTMS治療后，其負(fù)性自動(dòng)思維的評(píng)分顯著降低，且降低幅度明顯大于對(duì)照組，可以認(rèn)為這一差異主要?dú)w功于rTMS。目前鮮有關(guān)于rTMS對(duì)抑郁癥患者負(fù)性認(rèn)知影響情況的報(bào)道，更無(wú)相關(guān)機(jī)制研究，因此rTMS改善患者負(fù)性自動(dòng)思維是源于其對(duì)抑郁情緒的改善，還是其對(duì)患者整體認(rèn)知功能的影響，尚不得而知。有研究發(fā)現(xiàn)，前額葉大腦皮質(zhì)損害可能是抑郁癥患者癥狀的病理基礎(chǔ)[20]，而rTMS能通過(guò)增加前扣帶回皮質(zhì)的血流灌注、改善抑郁癥患者左前額葉皮質(zhì)血流供應(yīng)，而改善患者的認(rèn)知功能[7]。這也許是rTMS改善抑郁癥患者負(fù)性自動(dòng)思維的重要生物學(xué)機(jī)制，但尚待后續(xù)研究進(jìn)一步闡明。

本研究存在一些不足之處。首先，對(duì)照組單用抗抑郁劑治療，而并未采用偽rTMS治療，因此不能排除安慰劑效應(yīng)對(duì)研究結(jié)果的影響；其次，本研究未將患者人格特征、復(fù)發(fā)次數(shù)、既往治療情況等因素納入分析，不能排除上述因素的潛在差異對(duì)患者負(fù)性認(rèn)知功能改善程度的影響；最后，本研究未隨訪觀察停止rTMS后兩組被試負(fù)性自動(dòng)思維的變化情況，即不能說(shuō)明rTMS對(duì)抑郁癥患者負(fù)性認(rèn)知改善效果的持久性。針對(duì)以上不足進(jìn)行設(shè)計(jì)更為完善的研究，可以作為后續(xù)研究的方向。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)在氟西汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合rTMS不僅有利于改善患者的抑郁癥狀，而且有利于改善患者的負(fù)性自動(dòng)思維，鑒于后者對(duì)抑郁發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有重要影響，本研究結(jié)果值得更多設(shè)計(jì)合理的大樣本研究來(lái)加以驗(yàn)證。