王 馨,吳淋淋，韓 璐,李慧芳,張冬梅

(吉林大學第二醫(yī)院 腎風濕內(nèi)科,吉林 長春130041)

1 臨床資料

患者女，53歲，因“反復皮膚紅斑、丘疹3年半，加重伴血肌酐增高5天”于2016年1月11日入我科。該患緣于3年半前因皮膚紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)伴瘙癢住于我院皮膚科，查體可見四肢及下腹部散在紅斑、丘疹，部分結(jié)節(jié)表面破潰、滲出、結(jié)痂，皮損呈對稱分布，化驗尿常規(guī)尿蛋白+-，紅細胞18.2/HPF，白細胞6.1/HPF，明確診斷為“變應性血管炎、支氣管擴張、肺部感染”，給予甲強龍、氯雷他定、雷公藤多苷等對癥治療，因考慮患者有陳舊性肺結(jié)核，未長期給予激素治療，出院口服雷公藤多苷。1年前因右側(cè)肢體活動不靈伴皮膚紅斑、丘疹就診于我院神經(jīng)內(nèi)科，化驗提示尿檢仍異常，血肌酐稍有增高，后復查正常。5天前因雙下肢紅斑、丘疹，伴腹痛、關節(jié)痛，伴咳嗽、咳痰，痰為白痰，偶有痰中帶血，有胸悶、氣短，就診我院皮膚科，化驗腎功示血肌酐459.0 μmol/L，尿常規(guī)示蛋白3+，紅細胞89.4/HPF，白細胞13.1/HPF，診斷為“變應性血管炎、肺部感染、腎功能不全”，給予“甲潑尼松、依巴斯汀片、依替米星”，治療5天后病情未見明顯好轉(zhuǎn)，為求進一步診治入我科。既往史：肺結(jié)核病史20余年，曾口服抗結(jié)核藥物治療1年，現(xiàn)病情穩(wěn)定；高血壓病史4年，最高180/110 mmHg，1年前發(fā)現(xiàn)腦梗塞開始規(guī)律服用降壓藥，現(xiàn)口服美托洛爾、吲達帕胺控制血壓，血壓控制尚可；否認糖尿病病史；無哮喘、鼻息肉、過敏性鼻炎病史；有青霉素、頭孢類、喹諾酮類過敏史，無食物過敏史；否認家族遺傳病史。入院查體：體溫：37.5℃，脈搏：80次/分，呼吸：18次/分，血壓190/130 mmHg，雙眼瞼輕度水腫，結(jié)膜略蒼白，雙下肢可見紫癜樣皮疹，伴色素沉著及瘢痕形成。雙肺呼吸音粗，可聞及散在干濕羅音，未聞及胸膜摩擦音。心率80次/分，節(jié)律規(guī)整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部查體未見異常體征。雙下肢無水腫。實驗室檢查：尿常規(guī)示蛋白質(zhì)3+，紅細胞33.0/HPF，白細胞12.6/HPF；血常規(guī)示白細胞總數(shù)16.5*10^9/L，中性粒細胞百分比 90.1%，淋巴細胞百分比4.5%，紅細胞計數(shù) 3.16*10^12/L，血紅蛋白含量89 g/l，紅細胞壓積28.8%；肝功示谷丙轉(zhuǎn)氨酶9 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶12U/L，白蛋白30.2 g/L，球蛋白43.3 g/L，堿性磷酸酶45 U/L；腎功示肌酐386.0 μmol/L，尿素氮30.16 mmol/L，尿酸493 μmol/L；離子示鉀5.40 mmol/L，磷1.80 mmol/L；血沉33.0 mm；補體C3 8.35 mg/dL，補體C4正常；B型鈉尿肽1 402.0 pg/ml；心肌標志物示肌紅蛋白75.20 ng/ml，24 h尿蛋白定量1.35 g/24 h；ANA譜正常，抗心磷脂抗體正常，抗腎小球基底膜抗體陰性，核周型-ANCA陰性，胞漿型-ANCA陰性，免疫球蛋白、甲狀旁腺激素、血糖、便常規(guī)正常，結(jié)核抗體陰性，病毒抗體系列正常，冷球蛋白血癥定性試驗陰性。心電圖：竇性心律，心電軸不偏，不正常心電圖，Ⅱ、V5、V6 ST段下移約0.05 mv。心臟彩超示：左房增大、左室高限值、二尖瓣重度關閉不全、三尖瓣輕度關閉不全、肺動脈瓣輕度關閉不全。胸部CT示：雙肺支氣管擴張合并肺內(nèi)感染。腎穿刺病理回報：15個纖維性新月體伴球性硬化，3個細胞纖維化新月體及1個細胞纖維性盤狀體形成，1處毛細血管襻纖維化壞死，多處粘連，可見球周纖維化。“健存”腎小球內(nèi)皮細胞輕度增生，部分基底膜皺縮，毛細血管襻開放受限。腎小管上皮細胞腫脹及顆粒變性，多灶狀萎縮，可見蛋白及紅細胞管型。腎間質(zhì)多灶狀纖維化，彌漫性炎細胞浸潤，部分炎細胞聚集成簇。部分小動脈壁增厚，管腔縮窄，可見節(jié)段性玻璃樣變化。PAM+Masson染色未見釘突、雙軌及嗜復紅物質(zhì)沉積。剛果紅染色陰性。免疫熒光：IgA(-) IgM(-) IgG(-) C3(-) C1q(-) Fib(-)。病理診斷：新月體腎小球腎炎。電鏡：腎小球，鏡下檢測到1個硬化的腎小球；腎小管-間質(zhì)：腎小管萎縮，腎間質(zhì)淋巴、單核細胞浸潤伴膠原纖維增生；腎間質(zhì)血管：毛細血管管腔內(nèi)見紅細胞聚集，小動脈壁增厚。臨床診斷：低補體蕁麻疹性血管炎，新月體性腎小球腎炎，繼發(fā)性貧血，電解質(zhì)紊亂-高磷血癥、高鉀血癥，支氣管擴張，肺部感染，缺血性心臟病，心功能III級，心臟瓣膜病，陳舊性肺結(jié)核，陳舊性腦梗塞。治療經(jīng)過：入院后繼續(xù)給予激素40 mg/d靜點等對癥治療，因腎穿病理回報有一半以上腎小球硬化，同時患者有支氣管擴張合并肺內(nèi)感染，未給予激素沖擊治療。2周后血肌酐升至633.1umol/L，心衰癥狀加重，故給予血液透析治療，心衰等癥狀有所好轉(zhuǎn)后行動靜脈內(nèi)瘺形成術(shù)，出院繼續(xù)口服激素(8片/日)，規(guī)律血液透析。3個月后因重癥肺炎就診我院，給予抗感染等對癥治療后，病情未見明顯好轉(zhuǎn)并加重，患者家屬放棄治療并出院，出院當天在家中死亡。

2 討論

該患為老年女性，以反復發(fā)作性皮膚蕁麻疹、低補體血癥、關節(jié)痛、尿檢異常、肌酐急劇升高為主要臨床表現(xiàn)，結(jié)合腎穿刺病理，最終診斷為低補體蕁麻疹性血管炎綜合征。低補體蕁麻疹性血管炎綜合征(HUVS)是一種罕見的病因復雜的免疫性疾病，主要表現(xiàn)為反復出現(xiàn)的皮膚蕁麻疹、關節(jié)炎/關節(jié)痛及低補體血癥，血管性水腫、眼部炎癥、腎小球腎炎，慢性阻塞性肺疾病等也被發(fā)現(xiàn)在HUVS患者中[1,2]。 HUVS首次被提出是在1973年由McDuffie等人[3]，1982年Schwartz等人制定了診斷標準，主要標準包括：a反復發(fā)作的蕁麻疹至少持續(xù)6個月；b低補體血癥；次要標準至少包括2條：a皮膚活檢確診小靜脈炎；b關節(jié)炎或關節(jié)痛；c腎小球腎炎；d眼部炎癥；e腹痛；f C1q抗體陽性。需排除冷球蛋白血癥、抗核抗體強陽性、抗雙鏈DNA陽性、乙肝抗原陽性、過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[4]。HUVS其確切發(fā)病率還不清楚，據(jù)報道HUVS女性發(fā)病率高于男性，比例約為2∶1，發(fā)病高峰在五十歲左右。兒童中也有發(fā)生，且兒童患者腎臟受累更為常見和嚴重。有學者認為HUVS是SLE的一種“未成熟”不典型表現(xiàn)形式，也有學者認為HUVS會進展成系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，但由于二者皮損表現(xiàn)不同及HUVS患者抗核抗體鋪大多陰性，因此部分學者仍傾向為兩種疾病。約50%的HUVS患者累及腎臟，多表現(xiàn)較為輕微的尿檢異常，當尿蛋白大于1g或者發(fā)生急性、慢性腎功能衰竭時需要做腎活檢。HUVS累及腎臟病理類型包括：系膜增生性、局灶性增生性、膜增生性、膜性、微小病變性、新月體性腎小球腎炎等。新月體腎炎在HUVS患者中較為罕見，全球范圍內(nèi)僅有少數(shù)幾例報道。HUVS可在確診后多年累及腎臟，也可快速進展，嚴重的腎臟累及較為少見。全球范圍內(nèi)報道的HUVS合并新月體腎炎，腎臟進展大多較快，部分患者短時間內(nèi)進入腎衰竭[5-8]。

HUVS發(fā)病機制目前暫不明確，有研究表明與免疫復合物及抗C1q抗體有關，國外有統(tǒng)計抗C1q抗體可被檢測到在所有HUVS患者中，然而只有一半的患者有腎臟累及的表現(xiàn)。動物實驗研究表明，在小鼠體內(nèi)注射抗C1q抗體，包括單克隆抗體及多克隆抗體，結(jié)果顯示可在小鼠腎臟檢測到C1q及抗C1q抗體的沉積，及腎臟病理有炎癥表現(xiàn)，但并未引起小鼠腎臟明顯病變[9]。因此可看出抗C1q抗體自身并不能導致腎臟疾病，但既往腎臟有免疫復合物沉積且被C1q識別結(jié)合后，此時抗C1q抗體再與之結(jié)合，結(jié)果可導致補體經(jīng)典途徑的激活，最終形成膜攻擊復合物及炎癥細胞的浸潤導致腎臟組織損傷?？笴1q抗體可作為HUVS一個診斷性標志物，然而特異性不強，SLE患者體內(nèi)也可檢測到抗C1q抗體。Oz?akar等人發(fā)現(xiàn)HUVS的發(fā)病也可能與DNASE1L3突變有關[10]。本病例患者腎臟病理為新月體性腎炎，且已排除其他所致新月體性腎小球腎炎的病因，但值得注意的是免疫熒光提示無免疫復合物沉積，與以往的研究的有差異，提示了HUVS累及腎臟導致新月性腎炎有其他的發(fā)病機理，因此仍需進一步的研究明確。

HUVS目前沒有明確的治療指南，治療主要取決于臨床癥狀以及系統(tǒng)損害的程度，常用藥物包括激素、氨苯砜、抗組胺藥、非甾體抗炎藥等，其他免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺被用于難治性的HUVS。由于臨床數(shù)據(jù)有限，總體上激素及免疫抑制劑的治療效果暫不明確。HUVS患者的預后很大程度上依賴多系統(tǒng)損傷的程度，且嚴重的低補體血癥預后較差，其他預后因素還與血管性水腫、慢性阻塞性肺疾病和心臟表現(xiàn)有關，肺部并發(fā)癥是HUVS患者死亡的主要原因。Martini等人[7]和Renard等人[8]報道的HUVS合并新月體腎炎的2個患者，給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，一個治療反應尚可腎功能維持正常，但蛋白尿仍存在，另一個患者對治療無明顯反應，5個月后進展至終末期腎臟病。本病例患者腎活檢后，由于患者肺部感染較重僅應用激素治療，2周后因心力衰竭、血肌酐進行升高行血液透析治療，3個月后死于嚴重肺部感染，分析患者死亡原因多因素所致，與基礎肺部病變、應用激素加重感染以及患者心臟瓣膜病有關。

該病雖臨床上罕見，但臨床醫(yī)師仍需了解鑒別本病，尤其是風濕病、腎病、皮膚科、眼科等醫(yī)師，以減少誤診率。

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