展佳愔,宋祥福

(1.南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京210023;2.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,吉林 長(zhǎng)春130021)

靶向藥物(TNDDS)的研究始于1970s，一直是研究的熱點(diǎn)，而靶向載藥系統(tǒng)就是能使藥物靶向到達(dá)的一種新型藥物運(yùn)載系統(tǒng)，具有定向蓄積、控釋給藥和載體無(wú)毒、可生物降解的特點(diǎn)，增加藥物在特定部位的滲透性和滯留時(shí)間，提高局部藥物濃度，進(jìn)而提高藥物療效，減少藥物不良反應(yīng)。靶向納米載藥系統(tǒng)的核心是藥物載體，目前藥物載體分為病毒性及非病毒性二大類(lèi)，以非病毒性載體為主，多采用脂質(zhì)體、脂微球、納米膠束、碳納米管、可生物降解高分子聚合物等為載體。在制備的載體上進(jìn)行適當(dāng)修飾(如利用電荷的吸附作用、受體與配體的結(jié)合作用等原理),可以增加其靶向作用。目前靶向納米載藥系統(tǒng)的給藥途徑為口服、鼻粘膜吸入、局部注射、外周給藥等。納米技術(shù)的逐步成熟使靶向載藥研究達(dá)到一個(gè)全新的高度，納米靶向藥物最初主要用于腫瘤治療，隨著對(duì)藥物靶向機(jī)理研究的逐步深入，靶向藥物的應(yīng)用領(lǐng)域得到不斷拓寬。TNDDS的研發(fā)理念是運(yùn)用新技術(shù)及新材料，通過(guò)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)模式和給藥途徑，以達(dá)到提高療效、減少不良反應(yīng)的效果，已經(jīng)成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥創(chuàng)新與發(fā)展的主題。本文回顧近幾年相關(guān)文獻(xiàn)，將主要非病毒靶向納米載藥系統(tǒng)的相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 以碳納米材料為載體的靶向運(yùn)載系統(tǒng)

碳納米材料包括碳納米管、石墨烯和氧化石墨烯等，研究表明其可以作為載體應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在藥物、基因、蛋白載體及診斷方面都已經(jīng)獲得了廣泛的研究,尤其在用于癌癥治療的靶向藥物運(yùn)載系統(tǒng)方面的研究引起了學(xué)界非常大的關(guān)注。一些抗癌藥物如順鉑、甲氨蝶呤、抗真菌藥二性霉素B、阿霉素都采用碳納米管做藥物載體。優(yōu)點(diǎn)在于減少降解。碳納米粒子的直徑在10 nm-1000 nm之間，碳納米材料載藥系統(tǒng)可以有效延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，提高藥效，降低藥物的副作用[1]，影響碳納米管運(yùn)載效率的因素有長(zhǎng)度、粒子聚集的程度和包封率，相對(duì)于長(zhǎng)納米管來(lái)說(shuō)，短的多壁碳納米管更易穿過(guò)細(xì)胞膜，其優(yōu)勢(shì)在于有效對(duì)抗自身的結(jié)構(gòu)重排[2]。Cai D[3]的研究發(fā)現(xiàn)，納米管可以通過(guò)胞吞胞吐作用穿過(guò)人工脂質(zhì)雙分子層，不同類(lèi)型的核酸如miRNA,siRNA和 質(zhì)粒 DNA (pDNA)可以以納米管為載體進(jìn)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)。同時(shí)碳納米材料載藥系統(tǒng)可以克服口服多肽類(lèi)藥物由于口腔淀粉酶的降解及腸道吸收率低的缺點(diǎn)[4]。碳納米材料成本較低，然而,碳納米管和氧化石墨烯還有很多需要解決的問(wèn)題，比如材料的生物毒性，藥物的負(fù)載方法等等[5]。

2 以脂質(zhì)體為載體的靶向運(yùn)載系統(tǒng)

脂質(zhì)體是一種可以攜帶外源基因或藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的非病毒載體,它的主要成分是磷脂和膽固醇,磷脂分子中含有親水的極性頭基和疏水尾基。當(dāng)膽固醇與磷脂混合后,可以改變磷脂膜的變相溫度,從而影響膜的通透性和流動(dòng)性。由于這種典型的雙親分子特性,使脂質(zhì)體具有親水親油性,同時(shí)這種結(jié)構(gòu)可以增加與目的組織細(xì)胞的融合，有效的降低藥物副作用，增加藥物的特異性，而且脂質(zhì)體具有安全無(wú)毒、免疫源性低，易于生物降解的優(yōu)點(diǎn)[6]。 因此,脂質(zhì)體作為藥物或基因、蛋白的載體的研究在各學(xué)科不斷展開(kāi),其應(yīng)用范圍也很廣泛，目前已經(jīng)可以將siRNAs，基因/質(zhì)粒、蛋白/生長(zhǎng)因子、生物影像探針等運(yùn)送到特定組織，例如脂質(zhì)體包裹表阿霉素可以透過(guò)血腦屏障治療惡性膠質(zhì)瘤[7]，改進(jìn)的脂質(zhì)體可以治療囊性纖維癥[8]等等。靶向性是脂質(zhì)體作為藥物載體最突出的優(yōu)點(diǎn),而脂質(zhì)體的適當(dāng)修飾又克服了其本身的缺點(diǎn)，如加入了長(zhǎng)循環(huán)輔料( 含有親水性聚合物-聚乙二醇,PEG) ,有效地避免肝臟巨噬細(xì)胞吞噬,增加了該制劑的穩(wěn)定性及在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間[9]，利用電荷相吸原理可以制備陽(yáng)離子脂質(zhì)體用于siRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)，一項(xiàng)最新研究表明脂質(zhì)納米是可以可降解的，這就大大減少了殘余載體材料在體內(nèi)的蓄積[10]。

3 以殼聚糖納米粒子為載體的靶向運(yùn)載系統(tǒng)

甲殼素是一種天然堿性多糖通過(guò)脫乙酰而得到的衍生物，這種多糖被稱(chēng)為殼聚糖(CS)，也叫幾丁聚糖。它不僅具有優(yōu)良的生物可降解性、生物相容性和生物黏附性，穩(wěn)定性好，毒性低，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易于制備的優(yōu)點(diǎn)，而且還具有抗菌、消炎等獨(dú)特的功能[11]，作為藥物載體受到很大關(guān)注,尤其適用于具有生物學(xué)活性的藥物，因此在生命科學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。近年，以CS為基礎(chǔ)原料制備的納米粒子在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、基因治療等方面具有廣泛的用途而備受關(guān)注，成為目前的研究熱點(diǎn)[12],應(yīng)用半胱氨酸修飾的殼聚糖作為藥物載體包裹胰島素，經(jīng)過(guò)檢測(cè)具有很高的包封率和粘膜穿透力[13]。通過(guò)化學(xué)交聯(lián)作用連接海藻酸鹽鈉作為修飾，可以增加殼聚糖納米粒子的水溶性，利于發(fā)揮更好的藥物作用。連接聚乙二醇后與戊二醛交聯(lián)形成的載藥系統(tǒng)可以有效控制藥物釋放行為[14]。然而有報(bào)道稱(chēng)：如果長(zhǎng)期使用易于在體內(nèi)蓄積，對(duì)細(xì)胞本身有一定影響，存在這種情況與乙?；潭龋肿恿看笮∮嘘P(guān)，著力制備小分子量的殼聚糖作為藥物載體可以克服上述缺點(diǎn)。

4 以金屬納米粒子為載體的靶向運(yùn)載系統(tǒng)

金屬納米材料包括金或銀納米晶體或納米棒，屬亞穩(wěn)態(tài)材料，對(duì)周?chē)h(huán)境、溫度、振動(dòng)、光照、磁場(chǎng)、等特別敏感，通常需要改性修飾，這樣不僅可以提高納米分散體系的穩(wěn)定性，而且能賦予金屬納米粒子新的功能[15]。應(yīng)用其良好的導(dǎo)熱性，金屬納米材料可以修飾成靶向藥物載體。目前在腫瘤靶向治療中遇到的問(wèn)題之一是由于血管壁結(jié)構(gòu)的不規(guī)則導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，阻礙向致密細(xì)胞基質(zhì)擴(kuò)散，應(yīng)用金屬納米粒子可以克服這一缺陷，同時(shí)具有費(fèi)用低，易于合成，且合成的納米粒子具有良好的耐高溫的優(yōu)點(diǎn)[16]。經(jīng)過(guò)PEG-DSPE包被后金屬納米粒子性質(zhì)穩(wěn)定，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，更易吸收，這種方法可以增加納米粒子對(duì)血管內(nèi)皮的通透性，增加在腫瘤部位的積聚[17]。

5 以介孔二氧化硅為載體的靶向運(yùn)載系統(tǒng)

介孔二氧化硅納米粒子(MSNPs)是一種粒徑分布均勻、多孔隙、易于修飾并具有良好的生物相容性的生物材料，其粒子直徑多在50 nm-300 nm之間且可調(diào)，有較大的比表面積(>900 m2/g)和比孔容(>0.9 cm3/g)，使得它作為納米載體在生物應(yīng)用方面受到了廣泛的關(guān)注，尤其在pH敏感藥物的控釋和基因轉(zhuǎn)染方面，其獨(dú)有的結(jié)構(gòu)和功能明顯優(yōu)于脂質(zhì)體和一些高分子聚合物[18]。作為載體，MSNPs利用有機(jī)分子為模板，與無(wú)機(jī)硅進(jìn)行界面反應(yīng)，形成二氧化硅有序納米框架組裝體，并通過(guò)氫鍵和范德華力的相互作用選擇性吸附藥物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)重排，通過(guò)內(nèi)吞方式到達(dá)特定組織細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)研究表明MSNPs可以被多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)吞，如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝臟內(nèi)皮細(xì)胞等等，MSNPs的藥物吸附主要由粒子的孔徑大小決定。一般情況下,只要 MSNPs的孔徑稍大于藥物分子的尺寸(即孔徑/藥物尺寸>1)就足以將藥物吸附到孔內(nèi)[19]。然而MSNPs材料在血液中的流通性能、可能引發(fā)的免疫反應(yīng)、自由基產(chǎn)生及在肝臟或某些組織中是否有可能發(fā)生二氧化硅積聚等重要問(wèn)題仍有待于探索，MSNPs 材料在體內(nèi)的長(zhǎng)期生物相容性還有待于深入研究。

由于非病毒載體本身良好的特性和較少的副作用，靶向載藥系統(tǒng)越來(lái)越被大家重視，近兩年靶向納米增效技術(shù)的提出和探索以及靶向藥物的可控性研究，無(wú)疑將為未來(lái)的生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來(lái)一場(chǎng)全新的變革。

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