程 瑛 吳蕓芳 高 雪 姚 芳 王 婷 李楠楠

（淄博市中醫(yī)醫(yī)院，山東淄博255300）

圍絕經(jīng)期綜合征原稱更年期綜合征，其最突出的特征性癥狀為潮熱、汗出，是血管舒縮功能不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病主要是因?yàn)槁殉补δ芩ネ耍に厮讲▌?dòng)或減少引起。因而激素替代治療（HRT）是解決這一問題的主要措施，可有效緩解癥狀，但因其潛在的風(fēng)險(xiǎn)卻讓很多患者存在顧慮[1]。柴胡桂枝湯源于《傷寒論》，可調(diào)和營衛(wèi)、和解樞機(jī)，通過多年臨床觀察，柴胡桂枝湯加減治療圍絕經(jīng)期綜合征血管舒縮功能失調(diào)的潮熱汗出癥效果較好?；诖耍狙芯繑M通過對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征血管舒縮功能失調(diào)患者治療前后改良Kupperman評(píng)分、絕經(jīng)綜合征（中醫(yī)）評(píng)定量表、促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）、雌二醇（E2）等指標(biāo)進(jìn)行觀察，探討柴胡桂枝湯的作用機(jī)制，并以戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片（克齡蒙）做對(duì)照比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年12月本院婦科門診就診的患者100例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。治療組50例：平均年齡（47.02±5.93）歲；平均病程（15.18±6.17）個(gè)月。對(duì)照組50例：平均年齡（45.78±4.26）歲；平均病程（15.73±5.85）個(gè)月。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。其中治療組50例中，脫落和失訪3例，完成47例；對(duì)照組50例中，脫落和失訪5例，完成45例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]（1）40歲以上婦女，月經(jīng)紊亂或絕經(jīng)同時(shí)出現(xiàn)以下典型的血管舒縮功能不穩(wěn)定癥狀，如烘熱、潮紅、汗出等，潮紅始于面、頸、前胸部，后波及軀干、四肢（皮膚血管擴(kuò)張），皮膚片狀紅潤、充血，溫度升高，伴頭痛、頭暈、口干、心悸、煩躁，持續(xù)約3～4min，繼而出汗，（血管收縮）汗出熱退。（2）血FSH升高或正常，E2水平可升高、降低或正常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]（1）病史：年齡大于40周歲。（2）主要癥狀：月經(jīng)紊亂或絕經(jīng)時(shí)間出現(xiàn)烘熱汗出，或情緒改變。（3）次要癥狀：腰背酸痛，頭暈耳鳴；或脅肋疼痛，乳房脹痛，頭痛；或心悸，煩躁易怒；或手足心熱，陰道干燥灼熱，口干；或腰背冷痛，形寒肢冷，精神萎靡，面浮肢腫，性欲淡漠，小便清長，夜尿多等。（4）舌淡紅或偏紅、苔薄白或薄黃，脈細(xì)數(shù)或沉細(xì)。具備疾病診斷中的（1）、（2）和/或兼見次要癥狀中的2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.2.3 證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]（1）腎陰虛證：絕經(jīng)前后陣發(fā)性烘熱汗出，夜間尤甚，伴頭暈?zāi)垦?，口干咽燥，腰膝酸軟，或月?jīng)先期，經(jīng)量時(shí)多時(shí)少，色紅質(zhì)稠，舌質(zhì)紅少苔，脈細(xì)數(shù)。（2）腎陰陽俱虛證：經(jīng)斷前后既見陣發(fā)性烘熱汗出、頭暈耳鳴、腰膝酸軟等腎陰虛證，又見畏寒、怕風(fēng)、浮腫等陽虛證，舌質(zhì)淡、苔薄，脈沉弱。（3）營衛(wèi)不調(diào)、經(jīng)氣不利證：烘熱汗出，汗出后惡風(fēng)畏寒，頭痛頭暈，心悸失眠，心煩易怒，晨起口苦，甚至惡心不欲飲食，舌淡紅、苔薄黃，脈弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)圍絕經(jīng)期綜合征血管舒縮功能失調(diào)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40歲以上；（3）患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并原發(fā)性高血壓、原發(fā)性低血壓及慢性貧血者；（2）雙側(cè)卵巢切除、卵巢腫瘤和卵巢功能早衰者；（3）年齡＜40歲；（4）合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，精神病患者；（5）未按規(guī)定治療而無法判斷療效者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)內(nèi)孕酮片（克齡蒙，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130006）口服，每日1片，無間斷地服用21d（11片白片，10片淺橙紅色片），撤退性出血第5天重復(fù)使用此法。

2.2 治療組 給予中藥柴胡桂枝湯免煎散劑口服。藥物組成：柴胡10g，黃芩10g，半夏10g，黨參10g，桂枝10g，白芍10g，炙甘草6g，生姜6g，大棗10g，生龍骨30g，生牡蠣30g，浮小麥10g，遠(yuǎn)志10g。由廣東一方制藥有限公司提供的一方智能調(diào)配系統(tǒng)統(tǒng)一調(diào)配，1劑藥兩格，每次1格，每天2次，開水沖服，每日1劑，連續(xù)服用，月經(jīng)來潮停藥，月經(jīng)第5天繼續(xù)服用原方。

2組均以1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，共進(jìn)行3個(gè)療程的治療。觀察期間不得服用與本病證有關(guān)的其他中西藥物。用藥期間忌食辛辣刺激性食物。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 臨床癥狀評(píng)分 采用國內(nèi)改良的Kupperman評(píng)分法和“十五”國家科技支撐計(jì)劃重大疑難疾病中醫(yī)防治研究項(xiàng)目成果制定的絕經(jīng)綜合征（中醫(yī)）評(píng)定量表（CMRS 35）[5]，分別于治療前、治療結(jié)束后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.1.2 激素水平檢測(cè) 采用放射免疫法于月經(jīng)自然周期或孕酮撤退性出血后的第2～3天檢測(cè)FSH、LH、E2，治療前、后各測(cè)定1次。

3.1.3 子宮內(nèi)膜厚度檢測(cè) 患者于接受治療前1天及結(jié)束治療后1天，行婦科彩超檢查，測(cè)定其子宮內(nèi)膜厚度（EM）。

3.1.4 安全性評(píng)價(jià) 記錄治療期間2組發(fā)生的所有不良事件，并進(jìn)行分析。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1 綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效指數(shù)（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。痊愈：臨床癥狀消失，理化檢查結(jié)果恢復(fù)相應(yīng)水平，積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，理化檢查結(jié)果基本恢復(fù)相應(yīng)水平，積分減少≥70%，＜95%；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，理化檢查結(jié)果有所改善，積分減少≥30%，＜70%；無效：癥狀、體征、理化指標(biāo)均無好轉(zhuǎn)或惡化，積分減少＜30%。[6]

3.2.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[5]中絕經(jīng)綜合征（中醫(yī)）評(píng)定量表中療效指數(shù)進(jìn)行中醫(yī)證候療效評(píng)定。根據(jù)絕經(jīng)綜合征（中醫(yī)）評(píng)定量表中療效指數(shù)進(jìn)行中醫(yī)證候療效評(píng)定。療效指數(shù)（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。痊愈：治療后臨床癥狀基本消失，n≥95%；顯效：治療后臨床癥狀明顯減輕，n≥70%，＜95%；有效：治療后臨床癥狀減輕不明顯，n≥30%，＜70%；無效：治療后臨床癥狀無變化或加重，n＜30%。[6]

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 綜合療效比較 治療組47例，痊愈16例，顯效14例，有效13例，無效4例，總有效率91.49%；對(duì)照組45例，痊愈17例，顯效10例，有效13例，無效5例，總有效率88.89%。2組總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說明2組綜合療效相似。

3.4.2 中醫(yī)證候療效比較 治療組47例，痊愈15例，顯效11例，有效18例，無效3例，總有效率93.62%；對(duì)照組45例，痊愈8例，顯效6例，有效19例，無效12例，總有效率73.33%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P＜0.05），治療組較對(duì)照組能顯著改善中醫(yī)癥狀。

3.4.3 國內(nèi)改良的Kupperman評(píng)分和潮熱汗出比較 見表1。

3.4.4 血清內(nèi)分泌激素水平及子宮內(nèi)膜厚度變化比較 見表2。

3.5 不良反應(yīng)比較 治療結(jié)束后，對(duì)照組患者中有7例出現(xiàn)乳房脹痛，1例發(fā)生乳腺增生。治療組患者中沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

4 討論

絕經(jīng)是女性生命過程中必經(jīng)的一個(gè)生理階段。西醫(yī)認(rèn)為圍絕經(jīng)期婦女主要是由于卵巢功能逐漸減退，體內(nèi)卵巢激素水平下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和激素失衡而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀，即圍絕經(jīng)期綜合征。近年來，隨著神經(jīng)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，人們對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病機(jī)制有了許多新的認(rèn)識(shí)，研究也從以前單純的雌激素、內(nèi)分泌、單胺類遞質(zhì)學(xué)說等上升到多系統(tǒng)結(jié)合的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為圍絕經(jīng)期女性隨著機(jī)體的衰老，整體的免疫系統(tǒng)功能也隨之下降，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答的增強(qiáng)或減弱。有研究表明CD3+及CD4+亞群降低，CD8+亞群增高，還表現(xiàn)為免疫細(xì)胞的構(gòu)成比發(fā)生變化。同時(shí)，圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌改變主要表現(xiàn)為卵巢分泌的雌二醇和孕酮減少，刺激垂體分泌促性腺激素增多。此外，該學(xué)說亦認(rèn)為β-內(nèi)啡肽（β-EP）作為一種神經(jīng)介質(zhì)，在調(diào)控血管、調(diào)節(jié)情緒方面有著重要的作用，當(dāng)圍絕經(jīng)期患者雌激素水平下降，一方面可導(dǎo)致對(duì)NE的緊張性抑制作用減弱，從而影響心血管系統(tǒng)和下丘腦視前區(qū)的散熱中樞引起心悸、心煩、潮熱等癥狀；另一方面可能直接影響散熱中樞導(dǎo)致潮熱、出汗[7]。

表1 治療組與對(duì)照組治療前后國內(nèi)改良的Kupperman評(píng)分與潮熱汗出比較（±s） 分

表1 治療組與對(duì)照組治療前后國內(nèi)改良的Kupperman評(píng)分與潮熱汗出比較（±s） 分

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) Kupperman總分 潮熱汗出治療前 治療后 治療前 治療后治療組 47 24.65±5.13 6.64±4.27*△ 2.13±0.28 1.24±0.42*△對(duì)照組 45 25.08±4.67 10.72±4.91* 2.08±0.31 1.89±0.24*

圍絕經(jīng)期綜合征中醫(yī)古籍尚無專篇記載，多散見于“年老血崩”“臟躁”“百合病”等病證的論述中。根據(jù)圍絕經(jīng)期綜合征血管舒縮功能失調(diào)的癥狀表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“絕經(jīng)前后諸證”范疇。通過多年觀察，我們認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征血管舒縮功能失調(diào)的主要病機(jī)責(zé)之于腎虛，主要發(fā)病機(jī)制為營衛(wèi)失調(diào)，少陽樞機(jī)不利，臨床治療宜調(diào)和營衛(wèi)，疏利三焦，平衡陰陽[8]。柴胡桂枝湯出自《傷寒論》，為小柴胡湯與桂枝湯之合方，原治太陽表邪不解，病邪轉(zhuǎn)入少陽所致之太陽少陽并病，方以小柴胡湯和解少陽樞機(jī)，以桂枝湯外和營衛(wèi)，以解太陽之邪，是為太少兩解之方。該方中小柴胡湯尚可疏肝解郁，清熱除煩，理脾扶正，與圍絕經(jīng)期綜合征潮熱汗出病機(jī)恰為合拍，該方以“和”為法，用之可使肝氣條達(dá)，少陽樞機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)，郁于半表半里之邪熱得除；桂枝湯為桂枝甘草湯辛甘化陽與芍藥甘草湯酸甘化陰之合，用之可外和營衛(wèi)，內(nèi)調(diào)陰陽、理脾胃，自古即為烘熱汗出之效方，《傷寒論》中以之治療“臟無他病，時(shí)發(fā)熱自汗出而不愈者”即是明證[9]。

既往臨床研究表明，柴胡桂枝湯治療反復(fù)呼吸道感染患兒，不僅可顯著改善臨床癥狀，且能顯著改善免疫功能指標(biāo)，提高CD3、CD4淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率[10]。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，該方具有較好的抗氧化作用，可促進(jìn)清除自由基、調(diào)節(jié)胺類神經(jīng)遞質(zhì)，具有明顯的抗衰老作用[11]。本研究結(jié)果亦顯示，其能顯著降低血FSH、LH水平而不會(huì)引起E2水平升高，從而降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。綜合既往研究及本項(xiàng)目結(jié)果，我們初步推測(cè)柴胡桂枝湯治療圍絕經(jīng)期綜合征的作用機(jī)制可能是直接通過調(diào)節(jié)激素水平，或間接通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，改善免疫功能，從而達(dá)到機(jī)體的穩(wěn)定協(xié)調(diào)，最終改善圍絕經(jīng)期綜合征的臨床癥狀。然因樣本量及觀察時(shí)點(diǎn)有限，仍需要我們后期進(jìn)一步對(duì)柴胡桂枝湯的作用機(jī)制進(jìn)行更長時(shí)間及更大樣本的研究和評(píng)估。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后FSH、LH、E2及子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組治療前后FSH、LH、E2及子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) FSH（IU/L） LH（IU/L） E2（pg/mL） 子宮內(nèi)膜厚度（mm）治療組 治療前 50 31.17±13.03 26.23±14.82 29.61±18.51 3.44±1.03治療后 47 18.62±10.39* 14.25±12.64* 32.44±16.79△ 4.06±1.08*對(duì)照組 治療前 50 30.34±12.47 25.61±16.28 28.20±18.34 3.36±1.14治療后 45 20.44±13.65* 18.24±13.41* 42.59±17.43* 4.11±0.47*