柯 華，陳維永

成都市第七人民醫(yī)院 (成都 610021)

隨著人口壽命延長和老齡化加劇，越來越多的人患有多種慢性病，研究[1]顯示，65歲以上的新發(fā)癌癥患者中，60%的患者至少患有1種其他嚴重的疾病，其中，最為常見的是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。預(yù)計2020年COPD將成為全球第三大死亡原因。COPD和肺癌的發(fā)生密切相關(guān)，Mannino等[2]研究證實，COPD的嚴重程度與肺癌的發(fā)生直接相關(guān)。Skillrud等[3]發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的COPD患者，肺部炎癥會損傷支氣管纖毛，致癌物不斷在氣道內(nèi)沉積增加，導(dǎo)致支氣管黏膜上皮細胞增生甚至癌變，從而發(fā)生肺癌。研究[4]報道，炎癥標志物C-反應(yīng)蛋白(CRP)增高組比CRP正常組癌癥的發(fā)病率高38%。因此，COPD與肺癌之間的關(guān)系可能是由于COPD氣道炎癥程度增加而引起的。

吸入性糖皮質(zhì)激素 (inhaled corticosteroids，ICS) 由于強大高效的抗炎效果，臨床推薦用于治療COPD，是慢性呼吸道疾病治療的基石。基于COPD與肺癌的關(guān)系逐漸明確，且炎癥導(dǎo)致腫瘤的觀點已達到廣泛共識，糖皮質(zhì)激素可能在肺癌的防治上有著良好的應(yīng)用前景。目前，已有動物實驗?zāi)Ｐ蚚5]證實，糖皮質(zhì)激素可抑制肺癌細胞生長，減少肺癌新生形成，延緩腫瘤發(fā)生及生長速度。Parimon等[6]通過臨床研究證實，高劑量的ICS可降低肺癌發(fā)生風(fēng)險。Sin[7]等指出，ICS的使用降低了COPD患者全因死亡率的風(fēng)險。然而，TORCH 試驗[8]顯示，與安慰劑組相比，ICS聯(lián)合治療組COPD患者全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Gartlehner等[9]得出了一致結(jié)論，ICS組死亡率無明顯降低。上述研究結(jié)論不一致甚至相反。鑒于肺癌已成為嚴重影響人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，因此，找到早期預(yù)防的方法迫在眉睫。本研究目的在于評估ICS暴露對COPD患者肺癌發(fā)病及死亡風(fēng)險的影響，以期為ICS成為肺癌化學(xué)預(yù)防的有效藥物提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料

國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)ICS暴露對COPD患者肺癌發(fā)生或死亡風(fēng)險影響的隨機對照臨床試驗、病例對照研究或隊列研究。

1.2 資料檢索

檢索Pubmed、Cochrane library、EMbase、CBM、CNKI、VIP、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索所有臨床試驗、隊列研究以及病例對照研究。檢索時間從各個數(shù)據(jù)庫建庫到2017年3月。檢索中文主題詞或關(guān)鍵詞確定為：1) “慢性阻塞性肺疾病”、“COPD”、“肺氣腫”、“慢性支氣管炎”；2)“糖皮質(zhì)激素”、“倍氯米松”、“布地奈德”、“曲安奈德”、“氟替卡松”；3)“肺癌”；4)化學(xué)預(yù)防。組合不同檢索式進行檢索。英文關(guān)鍵詞確定為：1)corticosteroids 、 glucocorticosteroids 、beclomethasone、budesonide、triamcinolone、fluticasone；2)chronic obstructive pulmonary disease、COPD；3)lung cancer；4)chemoprevention。

1.3 納入標準

1)文獻必須是隨機對照臨床試驗或病例對照研究或隊列研究；2)文獻中研究對象均為確診的COPD患者參考，COPD的診斷標準符合GOLD指南標準，治療組干預(yù)措施為ICS，且設(shè)立了有別于治療組治療方法的對照組；3)將肺癌發(fā)生或死亡風(fēng)險作為觀察結(jié)果。

1.4 文獻信息提取

建立數(shù)據(jù)收集表來提取數(shù)據(jù)，收集的數(shù)據(jù)包括：1)研究發(fā)表的時間、作者、國家、研究類型、數(shù)據(jù)收集時間、患者特征和隨訪時間；2)ICS使用種類、服用劑量、頻次；3)觀察組及對照組肺癌診斷及死亡數(shù)據(jù)；4)不良事件數(shù)。

以上過程均由兩位研究者獨立平行完成，意見討論不一致時由第3人裁決。

1.5 證據(jù)的質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊和紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)對納入的研究進行質(zhì)量評價，NOS 具體包括研究人群選擇(selection)、可比性(comparability)、暴露(exposure)評價或結(jié)果(outcome)評價。NOS共9分，通常5～9分被認為是較高質(zhì)量的實驗。

1. 6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。定性資料采用相對危險度(RR)效用量，定量資料采用均差(mean difference，MD) 值作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均給出其95%CI。首先采用2檢驗檢測納入研究的異質(zhì)性；若各個研究之間無統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型；當各研究間異質(zhì)性明顯(P<0.1，I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析或進行亞組分析或改用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索納入結(jié)果

總計檢索得到文獻472篇，其中，英文文獻419篇，中文文獻53篇，通過閱讀文獻題目、 摘要及全文， 排除重復(fù)文獻、 綜述性研究以及其他不符合納入標準的文獻，最后符合納入標準的研究共8篇，其中，中文0篇，英文8篇，包括5項隨機對照研究，3項觀察性研究(2項隊列研究，1項巢式病例對照研究)，共納入患者36 373例。這8項研究均屬于大樣本、規(guī)范化、高質(zhì)量臨床研究(圖1)。由于本研究中納入的8篇文獻存在明顯的方法學(xué)異質(zhì)性，因此，ICS暴露與肺癌發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系僅進行描述性分析，ICS暴露與肺癌死亡風(fēng)險間的關(guān)系及用藥安全性進行系統(tǒng)評價，納入研究信息及質(zhì)量評分如下(表1)，每項研究使用的ICS藥物及劑量如下(表2)。

表1 納入研究信息

注：NR：未報道

表2 研究中具體ICS藥物及劑量

注：NR：未報道 ；bid:2次/d

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 ICS暴露對COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險的影響

3項隨機對照研究與3項觀察性研究(1項巢式病例對照研究，2項隊列研究)報道了COPD患者應(yīng)用ICS治療后肺癌的發(fā)生風(fēng)險，各研究間無異質(zhì)性(P=0.61，I2= 0%)，故選用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與未接受ICS治療的COPD患者相比，應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義{[Rr=1.04,95%CI(0.76，1.42)]，P=0.82}(圖2)。3項觀察性研究結(jié)果顯示，ICS可明顯降低COPD患者的肺癌診斷風(fēng)險，且與劑量呈正比，高劑量更加能降低肺癌的發(fā)生風(fēng)險(表3)。

表3 應(yīng)用ICS與未應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(%)

圖2 應(yīng)用ICS與未應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(%)

2.3 ICS暴露對COPD患者肺癌死亡風(fēng)險的影響

5項隨機研究報道了COPD患者應(yīng)用ICS治療后肺癌的死亡風(fēng)險，各研究間無異質(zhì)性(P=0.79，I2= 0%)，故選用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與未接受ICS治療的COPD患者相比，應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌死亡風(fēng)險較低[Rr=0.93,95%CI(0.64，1.35)]，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.70)(圖3)。

圖3 應(yīng)用ICS與未應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌死亡風(fēng)險的對比

2.4 安全性研究

5項隨機研究報道了COPD患者應(yīng)用ICS治療后的不良反應(yīng)事件，各研究間無異質(zhì)性(P=0.77，I2= 0%)，故選用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與未接受ICS治療的COPD患者相比，應(yīng)用ICS治療的COPD患者安全性相當[Rr=1.02,95%CI(0.93，1.12)]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.67)(圖4)。

圖4 應(yīng)用ICS與未應(yīng)用ICS的COPD患者安全性的對比

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入的5項無異質(zhì)性的隨機對照研究進行漏斗圖分析，兩側(cè)大致對稱，結(jié)果顯示，無明顯發(fā)表偏倚存在(圖5)。

圖5 5項隨機對照研究的漏斗圖

3 討論

隨著世界人口的增長，極老齡化加劇，癌癥全球負擔不斷加重。其中，每年新發(fā)肺癌患者占全球癌癥的17%，因肺癌死亡的患者占所有癌癥死亡患者的23%。COPD合并肺癌在臨床上較為常見，且兩者存在共同的危險因素及潛在關(guān)聯(lián)的發(fā)病機制。ICS近年來被推薦用于中重度COPD的治療, 而這部分患者也是肺癌的高發(fā)群體。因此，使用ICS治療COPD患者的同時，能否預(yù)防COPD進展至肺癌，降低COPD患者肺癌發(fā)生的風(fēng)險成為新近的研究熱點。

ICS在動物和臨床研究中均已證實對肺癌有化學(xué)預(yù)防作用。Pereira等[16]對在飼養(yǎng)小鼠過程中添加不同劑量的布地奈德飼料，發(fā)現(xiàn)小鼠腺瘤及腺癌的發(fā)生數(shù)目呈劑量依賴性下降。Estensen等[17]發(fā)現(xiàn)，布地奈德對雌性小鼠肺癌模型的過度增生、良性腺瘤、不典型增生及腺癌各個階段均具有化學(xué)預(yù)防作用。1項匯總7項隨機對照研究[18]的系統(tǒng)評價證實，ICS可降低COPD患者中所有原因?qū)е碌乃劳雎?，主要致死原因包括呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、肺癌及其他。其中，ICS肺癌亞組所致死亡風(fēng)險與對照組相比呈下降趨勢。

本研究系統(tǒng)評價了ICS對COPD患者肺癌發(fā)生率的影響。隨機對照研究描述性分析顯示，ICS暴露不能降低COPD患者肺癌的發(fā)生風(fēng)險，而觀察性研究描述分析提示ICS暴露可降低肺癌的發(fā)生風(fēng)險，高劑量的ICS效應(yīng)更加明顯；Meta分析發(fā)現(xiàn)，ICS暴露不能降低COPD患者肺癌的死亡風(fēng)險，且ICS治療組與對照組安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.67)。隨機對照研究與觀察性研究的結(jié)果不一致，原因可能如下：1)隨機對照研究主要是觀察 ICS暴露對COPD患者的療效，觀察指標為急性加重、肺功能、健康狀況及不良事件，肺癌發(fā)生或死亡事件為次要或被忽略的觀察指標，可能存在誤差，影響結(jié)論。2)部分隨機對照研究中患者隨訪時間較短，考慮到癌癥潛伏期往往較長，肺癌的潛伏期長達10年，因此，Tashkin等[13]研究僅隨訪6個月可能無法觀察到ICS對肺癌的預(yù)防作用。3)部分隨機對照研究樣本量有限，雖然COPD患者肺癌的發(fā)生風(fēng)險更高，但樣本量限制使得肺癌診斷或死亡發(fā)生的患者數(shù)量較小，不足以評估ICS暴露的明顯影響，而觀察性研究直接評估ICS暴露與COPD患者肺癌發(fā)生或死亡間的關(guān)系，因此結(jié)論更具有參考性。但其也存在一些局限性，如患者群體的單一性。Parimon等[6]報道了ICS與COPD患者發(fā)生肺癌危險之間的關(guān)系，研究對象97%均為美國退伍的男性軍人， Liu等[15]在臺灣進行了1項以人群為基礎(chǔ)的隊列研究，從全民健康保險數(shù)據(jù)庫中提取的均是COPD女性患者。納入更多人群隊列研究會使結(jié)論更有代表性。Raymakers等[19]進行了1項系統(tǒng)性回顧評價ICS暴露對COPD患者肺癌發(fā)生的影響，其中，4項隨機對照研究均顯示，使用ICS與肺癌發(fā)生風(fēng)險之間無明顯關(guān)聯(lián)，結(jié)果與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，隨機對照研究顯示，ICS暴露與COPD患者肺癌發(fā)生和死亡風(fēng)險沒有關(guān)系；觀察性研究顯示，ICS暴露可降低COPD患者肺癌的發(fā)生風(fēng)險，高劑量的ICS趨勢更加明顯。ICS在肺癌預(yù)防方面具有很好的前景，未來期待隨訪時間更長、人群更多的縱向隊列研究來證實ICS暴露與COPD患者肺癌之間的關(guān)系。