卿 松，魏 敏，龔道明，何大川△

1.資陽(yáng)市人民醫(yī)院 胸外科(資陽(yáng) 641300)；2.資陽(yáng)市人民醫(yī)院 腫瘤科(資陽(yáng) 641300)；3. 資陽(yáng)市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科(資陽(yáng) 641300)

我國(guó)肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中非小細(xì)胞肺癌(non small-cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的75%～80%[1]，相當(dāng)大一部分肺癌患者是因?yàn)樾貝灐⒑粑щy而就診，但此時(shí)多已發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生中-大量胸腔積液。晚期NSCLC合并中-大量胸腔積液將會(huì)導(dǎo)致患者呼吸困難、貧血、缺氧等，尤其是合并血性胸腔積液，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。目前對(duì)于晚期NSCLC合并中-大量血性胸腔積液的治療效果較差，大部分患者不能耐受一線方案化療，多為姑息性治療，控制血性積液產(chǎn)生、改善患者生活質(zhì)量等是晚期NSCLC治療的難題。單純胸腔閉式引流可能導(dǎo)致患者貧血進(jìn)行性加重，很快出現(xiàn)惡液質(zhì)，可能一定程度加速患者死亡。本研究通過快速引流胸水，必要時(shí)輸紅細(xì)胞懸液，觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合順鉑局部化療NSCLC合并中-大量胸腔積液的療效，并比較治順鉑單藥胸腔內(nèi)局部注入局部化療近期臨床療效、生活質(zhì)量，毒副反應(yīng)及腫瘤指標(biāo)水平的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年2月至2017年2月在資陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的51例NSCLC合并中-大量血性胸腔積液患者為研究對(duì)象。所有患者均經(jīng)支氣管鏡或內(nèi)科胸腔鏡檢查獲取病理組織診斷，或胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診為IV期NSCLC患者且不能承受全身化療，不適宜或不愿接受放療及生物靶向治患者，預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月。隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，其中28例接受恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)局部注入為A組，23例接受順鉑單藥胸腔內(nèi)局部注入為B組。A組患者中腺癌22例，鱗癌4例，腺鱗癌2例，其中男10例，女18例，年齡50.1～77.9(68.2±4.6)歲，卡式評(píng)分(KPS評(píng)分)(57.3±6.9)分。B組患者中腺癌18例，鱗癌5例。其中男12例，女9例，年齡49.5～73.4(68.2±4.6)歲，KPS評(píng)分(56.8±8.0)分。兩組年齡、身高、體重及KPS評(píng)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均自愿加入本研究，納入時(shí)排除其他系統(tǒng)腫瘤疾病，腎臟功能不全，嚴(yán)重心、腦血管，神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，不能耐受局部化療藥物患者，本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 藥物

重組人血管內(nèi)皮抑制素(商品名：恩度)，山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：$20050088，規(guī)格：每支15 mg/支；順鉑，山東齊魯制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字：H37021356，規(guī)格：10 mg/支。

1.3 治療方法

根據(jù)B超檢查評(píng)估胸腔積液量，所有患者胸腔積液，液性暗區(qū)均大于10 cm。B超定位后行中心靜脈胸腔置入術(shù)，置管后盡可能快地引流胸水(血性胸水)，并動(dòng)態(tài)復(fù)查血常規(guī)，如貧血較嚴(yán)重可適當(dāng)輸紅細(xì)胞懸液，待胸水不能引流出后經(jīng)B超證實(shí)無胸腔積液或胸腔積液較少后A組給予胸腔內(nèi)注入:恩度35 mg/m2+順鉑60 mg/m2+0.9%NaCl 40 mL。B組給予：順鉑60 mg/m2+0.9%NaCl 40 mL后夾管24 h，胸腔注射藥物后囑患者反復(fù)變換體位，以利于藥物與胸膜廣泛接觸，每組均每周給藥2次，連續(xù)給藥3周。A、B兩組分別于治療前及治療后進(jìn)行胸水及血清腫瘤標(biāo)志CEA、CA125、CA199水平檢測(cè)，比較兩組治療有效患者胸水及血清腫瘤標(biāo)志物水平，并隨訪觀察6個(gè)月及1年兩組死亡率。

1.4 臨床療效及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)B超檢測(cè)結(jié)果，療效依據(jù)WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：積液消失維持4周以上；部分緩解(PR)：積液明顯減少50%以上并維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：積液減少不足50%或增加不超過25%；進(jìn)展(PD)：積液明顯增加。有效=CR+PR，有效率=CR+PR/總例數(shù)×100%。

1.4.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)KPS功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，正常人為100分，死亡為0分，得分越高，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用。QOL改善：化療后KPS增加≥10分，QOL穩(wěn)定：KPS變化<10分， QOL降低：KPS減少≥10分。QOL穩(wěn)定+ QOL降低=QOL未改善。依據(jù)WHO化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

A組完成3周局部化療后，CR 3例，PR 16例，SD 5例，PD 4例，臨床療效有效率67.9%。生活質(zhì)量評(píng)估：20例患者獲得明顯改善，5例穩(wěn)定，3例下降，改善率71.4%。B組完成3周局部化療后CR 1例，PR 7例，SD 8例，PD 7例，臨床療效有效率34.8.%。生活質(zhì)量評(píng)估：9例改善明顯，7例穩(wěn)定，7例下降，改善率39.1%。A、B兩組臨床療效及生活質(zhì)量改善情況，A組優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組臨床療效及生活質(zhì)量改善對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組治療前后血CEA、CA125、CA199水平比較

兩組局部化療后有效患者血CEA、CA125、CA199水平與化療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，化療后兩組均較前明顯下降，且A組較B組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后血CEA、CA125、CA199水平比較

注：與化療前比較，*P<0.05；化療后與B組比較，#P<0.05

2.3 兩組局部化療后胸水CEA、CA125、CA199水平比較

兩組局部化療后胸水CEA、CA125、CA199水平與化療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療后，兩組均較前下降，且A組較B組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后胸水CEA、CA125、CA199水平比較

注：與化療前比較，*P<0.05;化療后與B組比較，#P<0.05

2.4 毒副反應(yīng)

所有患者對(duì)局部化療耐受性較好，A組化療過程中1例出現(xiàn)輕微消化道癥狀，1例出現(xiàn)輕度發(fā)熱，對(duì)癥處理癥狀得到改善，均未退出本研究，兩組未出現(xiàn)心律失常、過敏、骨髓抑制，胸膜廣泛粘連，與治療相關(guān)的死亡等不良反應(yīng)。

2.5 生存分析

治療后6個(gè)月A組3例死亡，B組9例死亡，B組死亡率高于A組(P=0.023)。治療后1年A組9例死亡，B組15例死亡，B組死亡率高于A組(P=0.038)。

3 討論

目前血性胸腔積液的臨床治療仍效果不理想，主要方法有：包括抽液、胸腔閉式引流、局部注藥、胸膜固定粘連等。還有一些手術(shù)治療，包括胸膜剝離術(shù)或胸膜固定術(shù)等[3]，探討血性胸腔積液的臨床治療方法具有重要意義。近年來肺癌血性胸腔積液治療進(jìn)展主要集中在胸腔內(nèi)藥物治療領(lǐng)域[4-5]。局部灌注抗腫瘤藥物與傳統(tǒng)的胸膜固定劑相比，前者不僅有助于局部積液的控制，也對(duì)原發(fā)性病灶治療有潛在的價(jià)值[6]。

研究者[7-9]提出關(guān)于腫瘤組織具有誘導(dǎo)新生血管生成的能力，血性腫瘤的增殖生長(zhǎng)又依賴于血管生成，如抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，便可以抑制血性腫瘤的理論。按照此理論，多種抗腫瘤血管生成新藥，如貝伐單抗和重組人血管內(nèi)皮抑制素被成功開發(fā)并應(yīng)用于臨床。恩度是國(guó)產(chǎn)的新型人血管內(nèi)皮抑

素，具有抗瘤譜廣、毒性低及不產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)。順鉑可以與多種抗腫瘤藥物聯(lián)用，其抗癌譜廣，作用強(qiáng)，其胸腔內(nèi)給藥時(shí)胸膜的藥物濃度高于靜脈給藥。

胸腔內(nèi)局部灌注抗腫瘤藥物副作用小，療效肯定，已有較多報(bào)道[4-11]，對(duì)恩度聯(lián)合順鉑局部胸腔內(nèi)注入療效分析，但其入組標(biāo)準(zhǔn)均為KPS評(píng)分≥60分患者。而對(duì)于NSCLC合并中-大量血性胸腔積液，KPS評(píng)分較低的患者局部化療未見報(bào)道?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，本研究為晚期NSCLC，中-大量血性胸腔積液患者，以恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)化療，必要時(shí)給予輸紅細(xì)胞懸液(因短期內(nèi)放大量血性胸水可能導(dǎo)致貧血進(jìn)行性加重)。結(jié)果顯示：恩度聯(lián)合順鉑局部胸腔內(nèi)化療有效率為67.9%，生活質(zhì)量評(píng)價(jià)得到明顯改善，改善率71.4%，均高于單藥順鉑胸腔注入。恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)化療未增加毒副作用，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)于KPS評(píng)分較低的NSCLC合并中-大量血性胸腔積液，給予局部化療后血及胸水CEA、CA125、CA199水平均較化療前明顯下降，可能與恩度聯(lián)合順鉑化療不僅對(duì)胸腔局部，對(duì)全身亦有作用。

綜上所述，通過本研究觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合順鉑局部胸腔局部化療對(duì)于KPS評(píng)分較低的晚期NSCLC合并中-大量血性胸腔積液患者療效肯定，可以改善生活質(zhì)量，患者耐受性較高，安全性較高，毒副反應(yīng)相對(duì)較小，恩度聯(lián)合順鉑降低了遠(yuǎn)期死亡率。本研究提示重組人血管內(nèi)

皮抑制素(恩度)聯(lián)合順鉑具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。當(dāng)然本研究例數(shù)較少，需要更大樣本進(jìn)一步研究。