沈廣輝，姚野,2，孫慶峰,2，景寶,2，徐義巖，宋葉，王海洋,2*

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1血管介入外科，2群力院區(qū)血管外科，哈爾濱 150000)

外周動(dòng)脈性疾病可導(dǎo)致下肢間歇性跛行及靜息痛，目前已累計(jì)全球約2億人口，尤其是老年人群[1]。血管再狹窄、反復(fù)重建和血管資源喪失會(huì)導(dǎo)致患者截肢甚至死亡[2]。近年來(lái)腔內(nèi)介入治療已成為外周股腘動(dòng)脈疾病患者主要的血管重建方式，其中主要治療方式包括經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)和植入裸金屬支架[3]。PTA可使病變血管擴(kuò)張，但1年后血管再狹窄率高達(dá)60%[4]。盡管研究表明，支架植入可以顯著降低上述再狹窄率，但支架內(nèi)再狹窄、血栓形成和支架折斷等問(wèn)題亦隨之產(chǎn)生[4，5]。藥物涂層球囊(drug-coated balloon, DCB)擴(kuò)張是一種更安全且具有持久療效的治療方式，可以避免永久性支架植入[6]。DCB表層涂有抑制血管內(nèi)膜增生的藥物如紫杉醇，通過(guò)擴(kuò)張的球囊被轉(zhuǎn)移到病變血管內(nèi)膜壁上，從而抑制內(nèi)膜增生，減少血管再狹窄[7]。許多國(guó)外研究證實(shí)了DCB 在1年通暢率和靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization, TLR)等方面的療效，但大多針對(duì)的是歐洲人群。本研究選取我院初次股腘動(dòng)脈硬化閉塞患者162例，通過(guò)與普通球囊治療進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)DCB對(duì)治療股腘動(dòng)脈硬化閉塞的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年6月至2017年5月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管介入外科及群力分院血管外科行球囊治療的股腘動(dòng)脈硬化閉塞患者162例，男性118例，女性44例。根據(jù)治療方式的不同，將患者分為DCB(Orchid藥物洗脫外周球囊,北京先瑞達(dá)醫(yī)療科技有限公司)組102例和PTA組60例。患者均為初次發(fā)生腿部缺血癥狀，未行下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療，血管造影證實(shí)股腘動(dòng)脈均存在70%～99%的狹窄或閉塞，病變長(zhǎng)度為3～18 cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲。(2)下肢缺血癥狀為Rutherford 2～4級(jí)。(3)血管造影顯示股淺或腘動(dòng)脈近端動(dòng)脈病變；遠(yuǎn)端血管有充分血流輸出至足部(至少有1條動(dòng)脈通暢，管腔狹窄<50%)。(4)參照動(dòng)脈直徑4～6 mm。(5)靶病變?yōu)樵l(fā)單一或聯(lián)合病變。狹窄程度70%～99%，病變總長(zhǎng)度 30～180 mm，或合并完全閉塞，閉塞長(zhǎng)度≤100 mm。(6)導(dǎo)絲成功通過(guò)病變。(7)首次手術(shù)需處理同側(cè)或?qū)?cè)髂血管病變時(shí)，髂病變符合以下所有條件：髂血管病變≤100 mm；須在病變治療前用已批準(zhǔn)器械成功治愈，且不得使用DCB。(8)預(yù)期壽命至少1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不遵守隨訪計(jì)劃。(2)懷孕哺乳期女性。(3)存在抗凝抗血小板禁忌。(4)靶血管內(nèi)或附近存在動(dòng)脈瘤、夾層或急性血栓。(5)既往3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性腦卒中。(6)透析依賴或腎功能不全(血清肌酐>221 μmol/L)。(7)計(jì)劃14 d內(nèi)行血管介入手術(shù)，或30 d內(nèi)需接受重大外科手術(shù)。(8)既往下肢血管搭橋手術(shù)史。(9)重度鈣化阻礙球囊充分?jǐn)U張。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者均已簽知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)過(guò)程 患者具有一致的手術(shù)適應(yīng)證，術(shù)前均口服負(fù)荷劑量阿司匹林和氯吡格雷。選取適合病變的普通球囊對(duì)所有患者進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張。針對(duì)DCB組患者選取DCB長(zhǎng)度應(yīng)超過(guò)靶病變長(zhǎng)度，需連續(xù)擴(kuò)張時(shí)，2次擴(kuò)張區(qū)重疊，術(shù)中應(yīng)用肝素活化凝血。PTA組患者擴(kuò)張時(shí)間和壓力依據(jù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)而定。當(dāng)球囊反復(fù)擴(kuò)張后，殘余管腔狹窄>70%或有限流的血管解剖結(jié)構(gòu),考慮植入補(bǔ)救性支架。若術(shù)后殘余管腔狹窄仍>50%為手術(shù)失敗。術(shù)后囑患者服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg 1年。

1.2.2 隨訪 患者在術(shù)后30 d、6個(gè)月和12個(gè)月后于我院復(fù)診, 評(píng)估內(nèi)容包括臨床癥狀、不良事件并行超聲檢查。

1.2.3 研究終點(diǎn) 療效終點(diǎn)是術(shù)后12個(gè)月后的一期通暢及TLR情況。一期通暢定義為沒(méi)有目標(biāo)病變?cè)侏M窄,多普勒超聲衍生收縮期峰值速度比≤2.4。當(dāng)靶病變狹窄率>50%、Rutherford增加1級(jí)以上或踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI)下降至少0.15時(shí)，須進(jìn)行TLR。安全終點(diǎn)是術(shù)中及術(shù)后30 d 內(nèi)與手術(shù)相關(guān)的死亡和12個(gè)月的目標(biāo)肢體截肢。其他安全終點(diǎn)包括靶血管繼發(fā)血栓形成，全因死亡等。術(shù)中及術(shù)后30 d內(nèi)手術(shù)相關(guān)死亡、繼發(fā)血栓形成、發(fā)生目標(biāo)肢體截肢或全因死亡均被視為主要不良事件發(fā)生。下肢功能采用步行受損問(wèn)卷(walking impairment questionnaire,WIQ)評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別、吸煙比例、合并癥、Rutherford分級(jí)和ABI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。其中2組患者男性、吸煙史均占半數(shù)以上。

表1 2組患者一般資料比較

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; ABI: ankle brachial index

2.2 2組患者病變特點(diǎn)及手術(shù)指標(biāo)比較

2組患者病變長(zhǎng)度、病變部位、完全閉塞、嚴(yán)重鈣化、參照血管直徑、直徑狹窄率及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間、預(yù)擴(kuò)張最大壓力、預(yù)擴(kuò)張、后擴(kuò)張、救護(hù)支架放置、術(shù)后直徑狹窄率)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者病變特點(diǎn)及手術(shù)指標(biāo)比較

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty. 1 atm=101 325 Pa

2.3 2組患者終點(diǎn)事件比較

隨訪結(jié)果顯示，與PTA組患者比較，DCB組一期通暢率(P=0.008)和ABI(P=0.027)顯著升高，TLR比例顯著降低(P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但2組患者在提高WIQ評(píng)分方面、 手術(shù)成功比例方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者均未出現(xiàn)術(shù)后30 d內(nèi)手術(shù)相關(guān)死亡和繼發(fā)血栓形成；DCB組1例男性患者因嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病伴嚴(yán)重肺感染于隨訪6個(gè)月后死亡，PTA組1例糖尿病患者于隨訪6個(gè)月后因足外傷后感染嚴(yán)重行膝下截肢術(shù)；2組患者安全終點(diǎn)事件及主要不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表3 隨訪12個(gè)月2組患者療效及安全性比較

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty; TLR: target lesion revascularization; ABI: ankle brachial index; WIQ: walking impairment questionnaire

3 討 論

諸多研究已證實(shí)紫杉醇DCB治療股腘動(dòng)脈病變的療效，而且不同紫杉醇劑量的DCB療效不同[8,9]。本研究12個(gè)月后DCB組患者一期通暢率顯著高于PTA組(76.5%vs56.7%，P=0.008)，TLR比例顯著低于PTA組(5.9%vs27.1%，P<0.001)，ABI顯著高于PTA組[(0.89±0.14)vs(0.82±0.20，P=0.027)]，提示DCB治療股腘動(dòng)脈硬化閉塞的效果較傳統(tǒng)PTA優(yōu)越。

Orchid藥物球囊為內(nèi)外雙層紫杉醇涂層(劑量為3.0 μg/mm3)并以硬脂酸鎂為載體。其可使用的球囊長(zhǎng)度最高達(dá)到30 cm，從而可以減少重復(fù)擴(kuò)張并防止未處理的病變被遺漏。涂層藥物的藥代動(dòng)力學(xué)可影響DCB性能、優(yōu)化藥物的組織吸收、減少球囊輸送和膨脹期間的藥物損失，是DCB技術(shù)成功的關(guān)鍵所在[10]。近年來(lái)有低劑量藥物球囊試驗(yàn)的相關(guān)報(bào)道，即對(duì)于特定患者，低劑量DCB或許會(huì)減少藥物栓塞發(fā)生[11]。

此前AcoArt I Trial報(bào)道了Orchid藥物球囊的療效，其1年的一期通暢率為76.1%，TLR比例為7.2%[12]。但相比之，本研究結(jié)果更為樂(lè)觀。本研究入選患者均為初發(fā)動(dòng)脈硬化閉塞且無(wú)支架內(nèi)再狹窄，更加突顯了該型藥物球囊治療初發(fā)下肢動(dòng)脈閉塞性疾病的療效。另外，本研究DCB組患者12個(gè)月后ABI顯著高于PTA組(P=0.027)，提示DCB組血流改善較PTA組明顯；2組均有相當(dāng)一部分患者植入補(bǔ)救性支架(19.6%vs25.0%,P=0.421)，表明均有部分患者球囊擴(kuò)張效果未達(dá)到預(yù)期，需植入支架，這可能和患者病變鈣化嚴(yán)重有關(guān)。但近期ILLUMENATE Pivotal Study利用生存分析獲得，接受DCB和PTA治療的患者隨訪12個(gè)月后的一期通暢率分別為82.3%和70.9%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，而ABI無(wú)明顯差異(P=0.892)，補(bǔ)救性支架植入率均相對(duì)較低(6%vs6%，P=1.000)[13]，提示ILLUMENATE Pivotal Study似乎取得了比本研究更好的DCB臨床效果。但DCB臨床效果差異可受多種因素影響，如藥物球囊類型及劑量、病變類型及分布、手術(shù)操作熟練度等，因此必須對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估才能進(jìn)行比較差異[14]。

總之，DCB治療初發(fā)性下肢股腘動(dòng)脈閉塞的療效較傳統(tǒng)PTA優(yōu)越，其安全性方面不劣于PTA。接受PTA治療的患者因血管再狹窄率及補(bǔ)救性支架植入率較高，可能會(huì)影響研究結(jié)論。另外，受限于地方性單一人群、隨訪時(shí)間較短等原因，本研究結(jié)果代表性有限，需要更多樣本量及更加嚴(yán)密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行驗(yàn)證，因此國(guó)內(nèi)多中心聯(lián)合、大規(guī)模人群長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)對(duì)深入探究DCB臨床療效是必要的。