史凱文 丁洪偉

（江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇 南京 210017）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）作為一種骨科手術(shù)后并發(fā)癥，是一種嚴(yán)重威脅患者生命的疾病，包括常發(fā)生于下肢的深靜脈血栓（DVT）及發(fā)生在肺部的肺動(dòng)脈血栓栓塞 （PE），PE可由下肢近段的DVT脫落后經(jīng)靜脈系統(tǒng)阻塞肺動(dòng)脈造成，死亡率極高。一項(xiàng)針對亞洲的調(diào)查統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，骨科大手術(shù)后經(jīng)靜脈造影確診的DVT發(fā)生率為43.2%［1］，由于血栓發(fā)生后治療有一定難度，且有發(fā)展成為PE的可能，有生命危險(xiǎn)，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)骨科手術(shù)后并發(fā)PE后死亡率為15%～25%［2］，因此，近年來越來越多骨科醫(yī)生開始研究術(shù)后VTE的預(yù)防。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)于2016年1月重新制定更新了《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》，以專家共識(shí)指導(dǎo)VTE的預(yù)防對策?！吨改稀方ㄗh在人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)及髖部骨折術(shù)后盡早依據(jù)患者自身?xiàng)l件進(jìn)行VTE的多模式預(yù)防［3］。而不同脊柱外科手術(shù)后因患者年齡、既往史等不同及監(jiān)測結(jié)果的差異，VTE 的發(fā)生率為 0.3%～31%［4］。然而，由于對此并未有足夠的研究，目前國內(nèi)外尚無關(guān)于預(yù)防脊柱骨折術(shù)后VTE的指南或?qū)＜夜沧R(shí)，亦未能在中醫(yī)藥預(yù)防VTE的應(yīng)用方面提出建議，中醫(yī)藥預(yù)防VTE的應(yīng)用方面尚缺乏研究支持。本研究針對胸腰椎骨折圍手術(shù)期VTE的預(yù)判和診斷困難、中醫(yī)西結(jié)合預(yù)防方案缺失的現(xiàn)狀，進(jìn)行系統(tǒng)的臨床觀察研究，以證實(shí)疏血通注射液能有效降低脊柱骨折手術(shù)圍手術(shù)期VTE的發(fā)生率；通過對疏血通注射液預(yù)防VTE過程中D-二聚體、TpP的變化規(guī)律的觀察分析，為臨床預(yù)判脊柱骨折手術(shù)圍手術(shù)期VTE風(fēng)險(xiǎn)提供可靠依據(jù)；更為中成藥參與預(yù)防脊柱手術(shù)圍手術(shù)期VTE發(fā)生提出新的思路，以此探討脊柱外科圍手術(shù)期血栓栓塞的預(yù)防新方法?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《骨傷科學(xué)》［5］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；新發(fā)且選擇切開復(fù)位+椎弓根釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定手術(shù)的；具有患VTE高危因素（超過4個(gè)危險(xiǎn)因子）。手術(shù)時(shí)間＞2 h，全麻，已有神經(jīng)損傷，下肢靜脈曲張，嚴(yán)重心肺腦疾?。盒墓δ芩ソ?，心/腦梗病史，腎病綜合征，口服避孕藥，應(yīng)用激素，自身免疫病所致高凝狀態(tài)，中心靜脈置管，高血壓，糖尿病，肥胖（體質(zhì)量指數(shù) BMI≥30 kg/m2），吸煙史，41～60 歲，＞60 歲（2 個(gè)因子），惡性腫瘤史（2 個(gè)因子），VTE病史、VTE家族史（3個(gè)因子），現(xiàn)惡性腫瘤或化療（3個(gè)因子），萊頓第五因子（FVL）陽性（3個(gè)因子），急性脊髓損傷（5個(gè)因子），1個(gè)月內(nèi)腦卒中（5個(gè)因子）［3，5］；知情同意，自愿作為受試對象，參加臨床試驗(yàn)并簽署相關(guān)文件。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：病理性骨折者；有明確出血傾向者；多發(fā)性骨折（除胸腰椎骨折外，合并其他骨折）者；充血性心力衰竭、急性肺水腫或嚴(yán)重下肢水腫而不能進(jìn)行物理預(yù)防者；有出血傾向者：消化性潰瘍、特發(fā)性血小板減少性紫癜者；有藥物過敏史者；入院前1周內(nèi)應(yīng)用抗凝藥物者；下肢局部患有皮膚病或血管異常疾病，如糖尿病足等；拒絕參與試驗(yàn)或不愿簽訂知情同意書者。4）剔除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重藥物過敏者；術(shù)后出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥的：如椎間感染，硬膜外血腫，神經(jīng)受損等；患者臨時(shí)要求退出試驗(yàn)。5）剔除病例的處理：剔除的患者繼續(xù)其余常規(guī)治療，整理該患者已收集的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)結(jié)束后一并統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 臨床資料 選取2016年4月至2017年6月在江蘇省第二中醫(yī)院收治的因胸腰椎骨折，脊柱外科行椎弓根釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定手術(shù)的患者60例。按就診順序隨機(jī)分為兩組各30例。對照組男性13例，女性17例；平均年齡（66.23±12.88）歲；平均 BMI（23.49±1.19）kg/m2；平均手術(shù)時(shí)間 （161.67±19.66）min；平均術(shù)中出血量（183.27±26.14）mL。 治療組男性 16例，女性 14例；平均年齡（65.43±12.84）歲；平均 BMI（23.11±1.03） kg/m2；平均手術(shù)時(shí)間 （160.57±15.99）min；術(shù)中出血量平均（174.07±24.44）mL。兩組臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）所有患者均由同一組從事脊柱外科手術(shù)15年以上的骨科醫(yī)師在全麻下手術(shù)，手術(shù)方法：后路椎弓根釘棒系統(tǒng)固定術(shù)，釘棒系統(tǒng)由山東威高公司提供。2）兩組均按《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》［3］的要求行基礎(chǔ)加物理預(yù)防，基礎(chǔ)預(yù)防包括：手術(shù)操作仔細(xì)，對血管、神經(jīng)謹(jǐn)慎保護(hù)，避免對肌肉組織過度牽拉，減少對靜脈內(nèi)膜的損傷，減少出血量；手術(shù)時(shí)間盡量縮短；術(shù)閉縫合前予傷口內(nèi)設(shè)置2條負(fù)壓引流管，避免引起硬膜外血腫，術(shù)后密切關(guān)注引流量；圍術(shù)期根據(jù)患者病情適當(dāng)補(bǔ)液，防止血液黏稠度過高；術(shù)后指導(dǎo)患者進(jìn)行雙下肢功能鍛煉，加強(qiáng)肌肉泵的作用，促進(jìn)靜脈回流；物理預(yù)防采用PSCD（SCDTM系統(tǒng)，美國Kendal提供），術(shù)后第1日即開始進(jìn)行，每次30 min，每日2次，均由具有職業(yè)資格證書且經(jīng)過“間歇充氣加壓裝置護(hù)理指南”培訓(xùn)合格的護(hù)士操作。3）治療組患者入院第1日即開始靜脈滴注疏血通注射液（2 mL/支，牡丹江友搏藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20010100）6 mL，每日1次，加0.9%氯化鈉注射液250 mL，除手術(shù)當(dāng)日于術(shù)后返回病房后2 h內(nèi)輸液，其他時(shí)間均于上午10時(shí)輸入，直到患者術(shù)后1周出院。4）所有患者入院前門診查下肢多普勒深靜脈超聲排除DVT；入院第1日，第 4天（手術(shù)后第 1日），第 10日（術(shù)后1周）為試驗(yàn)節(jié)點(diǎn)，測定D-二聚體、TpP。圍術(shù)期出現(xiàn)下肢腫脹疼痛等表現(xiàn)的患者即刻行下肢深靜脈彩超檢查，確診DVT的請心內(nèi)科、血管外科會(huì)診并對癥處理：抗凝、溶栓、下肢靜脈濾網(wǎng)、手術(shù)等。余病例均于第10日常規(guī)行下肢深靜脈彩超檢查，明確是否存在DVT。

1.4 觀察指標(biāo) 1）血漿D-二聚體、人血栓前體蛋白（TpP）：所有研究對象于試驗(yàn)節(jié)點(diǎn)當(dāng)天上午抽取2管空腹靜脈血各3 mL，送檢驗(yàn)科檢測。均由指定高年資檢驗(yàn)技師操作。2）下肢深靜脈彩色多普勒超聲檢查：均由指定高年資超聲科醫(yī)師操作并診斷。根據(jù)最終結(jié)果記錄VTE發(fā)生率。3）安全性觀察：用藥后注意患者有無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，如休克、全身不適等，特別注意是否存在出血傾向，如黑便、皮下瘀斑等，做好記錄。4）VTE發(fā)生率及D-二聚體、TpP水平變化關(guān)系分析：準(zhǔn)確記錄每一例患者圍手術(shù)期各個(gè)節(jié)點(diǎn)D-二聚體、TpP數(shù)值，繪制對應(yīng)的曲線圖。根據(jù)深靜脈彩色多普勒超聲檢查診斷結(jié)果，分析D-二聚體、TpP變化規(guī)律與VTE發(fā)生的相關(guān)性。VTE發(fā)生率＝（DVT+PE）發(fā)生例數(shù)（m）/本組例數(shù)（n）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 臨床所收集的病例資料及時(shí)輸入計(jì)算機(jī)，建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫，利用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理。應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，各組之間的差異對比用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組圍術(shù)期D-二聚體水平比較 見表1。兩組術(shù)前D-二聚體水平比較，差別均不大（均P>0.05）。圍術(shù)期3個(gè)時(shí)間段的D-二聚體水平可見，兩組術(shù)后第1日D-二聚體水平與術(shù)前比較均升高（均P<0.01）。術(shù)后第7日兩組D-二聚體水平均降低，其中治療組術(shù)后第7日D-二聚體與術(shù)前比較降低（P<0.05），對照組與術(shù)前水平比較差別不大（P>0.05）。術(shù)后第1日、第7日治療組D-二聚體水平與對照組比較均降低 （均P<0.05）；術(shù)后第7日治療組D-二聚體水平均值處于正常范圍內(nèi)（0～1.0 μg/mL）。

表1 兩組圍術(shù)期D-二聚體水平比較（μg/mL，±s）

表1 兩組圍術(shù)期D-二聚體水平比較（μg/mL，±s）

與本組術(shù)前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組同期比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同

組 別 術(shù)后第1日 術(shù)后第7日治療組 1.49±0.95**△ 0.56±0.58*△對照組 2.06±1.12** 1.17±0.73 n 術(shù)前30 0.95±1.07 30 1.09±1.03

2.2 兩組圍術(shù)期TpP水平比較 見表2。兩組術(shù)前TpP水平比較，差別均不大（均P>0.05）。圍術(shù)期3個(gè)時(shí)間段的TpP水平可見，兩組術(shù)后第1日TpP水平與術(shù)前比較均升高（均P<0.01）。術(shù)后第7日兩組TpP水平均下降，治療組術(shù)后第7日TpP水平與術(shù)前比較差別不大（P>0.05），對照組TpP水平仍較術(shù)前增高（P<0.01）。術(shù)后第7日治療組TpP水平低于對照組 （P<0.01），且平均值低于陽性截?cái)嘀? mg/L；術(shù)后第1日兩組TpP水平差別不大（P>0.05）。

表2 兩組圍術(shù)期TpP水平比較（μg/mL，±s）

表2 兩組圍術(shù)期TpP水平比較（μg/mL，±s）

組 別 術(shù)后第1日 術(shù)后第7日治療組 8.56±5.83** 4.41±1.54△△對照組 9.10±4.04** 7.96±3.25**n 術(shù)前30 5.56±5.33 30 5.03±2.72

2.3 兩組圍術(shù)期VTE發(fā)生率比較 觀察結(jié)束時(shí)，兩組均未發(fā)現(xiàn)有癥狀性VTE，對照組通過多普勒超聲發(fā)現(xiàn)無癥狀的DVT患者1例，為小腿肌間靜脈叢血栓，即刻請心內(nèi)科會(huì)診，并轉(zhuǎn)至專科，行靜脈濾網(wǎng)植入術(shù)?？傮w VTE 發(fā)生率=1.7%（1/60），與研究報(bào)道一致［4］。

3 討 論

3.1 胸腰椎骨折手術(shù)預(yù)防圍術(shù)期VTE的必要性 脊柱手術(shù)自身的特點(diǎn)增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)多在全身麻醉下進(jìn)行，全麻由于會(huì)減少下肢血流，使血液黏滯性增高，為血栓形成提供條件［3］。俯臥位手術(shù)時(shí)間長達(dá)2 h以上，長時(shí)間壓迫腹部或腹股溝區(qū)，腹壓升高，引起腹、盆腔靜脈或下肢靜脈回流阻礙；術(shù)后，因患者通常需要長期臥位休息，導(dǎo)致下肢血液流動(dòng)減緩，尤其是并發(fā)神經(jīng)受損的患者，靜脈失去下肢肌泵的作用，且血管收縮反射減弱，血液回流不暢［14］。另一方面，術(shù)中植入椎弓根螺釘?shù)冉饘倨餍?，作為外源性致敏源，進(jìn)一步損傷血管壁，內(nèi)置器材還可能形成無菌性炎癥，激活白細(xì)胞，釋放炎性細(xì)胞因子，使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子，并且釋放溶酶體酶，損傷血管基底膜和基質(zhì)等，啟動(dòng)凝血機(jī)制［15］。本研究中，最終雖然只有1例患者出現(xiàn)DVT，發(fā)生率并不高，但此患者并無明顯臨床表現(xiàn)，證明僅通過日常查房無法發(fā)現(xiàn)所有的VTE患者，這對患者的預(yù)后可能是個(gè)災(zāi)難，特別是出院后，有發(fā)展成致死性PE的可能。因此，在院內(nèi)早期診斷脊柱手術(shù)圍術(shù)期VTE非常必要。

3.2 疏血通預(yù)防VTE的藥理作用 疏血通注射液是由動(dòng)物藥水蛭和地龍經(jīng)低溫提取分離等工藝制成的活血化瘀類中成藥，目前廣泛應(yīng)用于腦缺血等疾病中。其主要成分為水蛭素和蚓激酶，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中通常用于溶解凝塊的溶解血栓劑是尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA），鏈激酶和組織纖溶酶原激活劑（t-PA）。然而，這些藥物并不特異于纖維蛋白，并且具有一些副作用，包括可能導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重出血。但蚓激酶對作為底物的纖維蛋白，具有很強(qiáng)的特異性，并且不會(huì)引起過度出血。它可以溶解纖維蛋白本身或通過誘導(dǎo)內(nèi)源性t-PA活性將纖維蛋白凝塊溶解來將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。除此之外，蚓激酶還具有降低全血黏度和減少血小板聚集的作用［7］。作為活性蛋白和多肽的代表，水蛭素被認(rèn)為是長期以來最有效的天然凝血酶抑制劑，具有抗凝、抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗腫瘤、抗炎和改善血液流變學(xué)指標(biāo)等多種藥理作用，而且可以防止腦缺血再灌注損傷。研究發(fā)現(xiàn)水蛭提取物可延長模型小鼠的出血時(shí)間和凝血時(shí)間，模型大鼠凝血酶時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間，并降低模型大鼠凝血因子Ⅱ的活性，抑制血小板聚集［8］。水蛭乙醇提取物能顯著抑制小鼠膠原腎上腺素誘導(dǎo)的血栓形成和大鼠動(dòng)脈旁路血栓形成。這種作用可能與紅細(xì)胞增多和血小板增多有關(guān)［9］。水蛭水溶性提取物顯著活化組織因子途徑抑制劑，抑制凝血酶誘導(dǎo)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中組織因子的過度表達(dá)［10］。另外，水蛭對血液流變學(xué)指標(biāo)的影響也對活血化瘀起到一定作用，水蛭水煎劑可以降低大鼠或人體的血液黏度和血漿黏度，縮短紅細(xì)胞的電泳時(shí)間。水蛭活性提取物可顯著改善急性血瘀的大鼠的血液流變學(xué)指標(biāo)，還可改善急性血淤大鼠血液流變學(xué)，具有明顯的活血化瘀作用。其作用機(jī)制可能與血漿血管性血友病因子和纖溶酶原激活物抑制劑-1含量降低有關(guān)［11］。水蛭還可能參與降低血漿總膽固醇水平和炎癥因子，進(jìn)一步抑制載脂蛋白E缺陷小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變中平滑肌細(xì)胞的增殖，通過調(diào)節(jié)血脂水平起到了拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［12］。

3.3 結(jié)論 1）胸腰椎骨折手術(shù)圍術(shù)期，D-二聚體及TpP濃度均呈現(xiàn)先升高后下降的趨勢，但在沒有使用藥物預(yù)防的作用下，到術(shù)后第7日仍未下降至術(shù)前水平。2）疏血通注射液對于胸腰椎骨折手術(shù)圍術(shù)期血漿D-二聚體與TpP有明顯的降低作用，有助減少圍手術(shù)期VTE發(fā)生率，且沒有明顯不良反應(yīng)。本研究為中成藥參與預(yù)防脊柱手術(shù)圍術(shù)期VTE提供新的思路。