戴驍意 濮佳琦 孫沛霖朱禮勝 周思遙 周佳明黃 平

作者單位：1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院（杭州 310016）；3浙江省新華醫(yī)院內(nèi)分泌科（杭州 310005）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病微血管病變的主要并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的主要原因，隨著糖尿病患病率的逐年增加，DKD患病率也日趨上升，給社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1]。目前，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）是降低DKD蛋白尿的主流藥物，療效良好但伴有一些輕微不良反應(yīng)，如頭痛、皮膚發(fā)紅、輕微干咳、低鈉血癥等[2-3]。中醫(yī)中藥治療DKD越來(lái)越受到關(guān)注，益氣養(yǎng)陰活血方已被廣泛用于早期DKD的治療且取得不錯(cuò)的效果[4-6]。本研究檢索國(guó)內(nèi)應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方治療早期DKD的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并進(jìn)行Meta分析，從而判斷其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）2008年1月—2017年8月的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），單盲、雙盲或非盲均可納入；（2）以益氣養(yǎng)陰活血方為干預(yù)措施；（3）符合DKD的診斷（參照1999年WHO和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)ADA確立的診斷標(biāo)準(zhǔn)）[7]，DKD的分期采用國(guó)際通用的Mogensen診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即Ⅲ期為早期。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）綜述，會(huì)議文章，專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)；（3）以其他治療方法作為干預(yù)措施；（4）不符合診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)；（5）研究?jī)?nèi)容非早期DKD。

1.3 檢測(cè)策略 以“糖尿病腎病”和“益氣養(yǎng)陰活血”為主題詞，計(jì)算機(jī)檢索2008年1月—2017年8月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，輔以人工檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選 所有文獻(xiàn)均由2名研究者進(jìn)行閱讀評(píng)定，對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)予以排除，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見不一致時(shí)由第三方研究者裁定或討論決定。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分 采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)定，包括：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏以及方法是否正確；（3）是否采用盲法；（4）有無(wú)失訪或退出，若有失訪或退出，是否有采用意向性治療（Intention to treat，ITT）分析。研究質(zhì)量按照上述4條標(biāo)準(zhǔn)從高到低評(píng)定為 A、B、C 三個(gè)等級(jí)：（1）A 級(jí)：完全滿足 4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最?。ǖ投绕校?；（2）B級(jí)：部分滿足其中1條及1條以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中等（中度偏倚）；（3）C級(jí)：其中1條或1條以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性高（高度偏倚）。

1.6 結(jié)局指標(biāo) 比較分析兩組早期DKD患者治療后的臨床療效、不良反應(yīng)，治療后腎功能指標(biāo)：血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%CI；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）及其95%CI。納入研究采用卡方檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，若存在顯著臨床異質(zhì)性則只進(jìn)行描述性分析，最終結(jié)果采用漏斗圖和森林圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

圖1 益氣養(yǎng)陰活血方治療早期糖尿病腎病臨床療效

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過計(jì)算機(jī)輔以手工檢索共得到752篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、文獻(xiàn)來(lái)源篩除372篇，再篩除247篇重復(fù)文獻(xiàn)后，對(duì)剩余的133篇進(jìn)行全文閱讀后，篩除115篇，最后共有18篇文獻(xiàn)納入Meta分析，包括1429例早期DKD患者，但方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示納入研究質(zhì)量并不高，7篇文獻(xiàn)[4，9，12，16-17，19，21]被評(píng)為 B 級(jí)，11 篇[5-6，10-11，13-15，18，20，22-23]被評(píng)為C級(jí)，研究過程中，1篇文獻(xiàn)15例退出，但未交代相應(yīng)的具體原因，也未進(jìn)行意向性分析（ITT）。6篇[4，9，11-12，16，19]提及隨機(jī)數(shù)字法分組，2 篇[17，21]提及為單盲。所有試驗(yàn)均提及各組在性別、年齡、病程等基線方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床療效 15個(gè)試驗(yàn)比較了益氣養(yǎng)陰活血方治療組與對(duì)照組的總體有效率（圖1）。對(duì)各組進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（Z=8.97，P＜0.00001），結(jié)果顯示：益氣養(yǎng)陰活血方治療總有效率明顯高于對(duì)照組（OR=3.59，95%CI[2.72，4.75]）。倒漏斗圖左右基本對(duì)稱，所有樣本均在倒漏斗型之內(nèi)，遵循了小樣本在下，大樣本在上且集中的原則，提示資料無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見圖2。

2.2.2 血肌酐（Scr） 12項(xiàng)研究描述了該數(shù)據(jù)，將2項(xiàng)[4，17]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方或其聯(lián)合ACEI/ARB類藥物與對(duì)照組（單用ACEI/ARB類藥物）治療前后的Scr進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.96，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（Z=3.45，P=0.0006＜0.05），結(jié)果顯示，應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方或其聯(lián)合ACEI/ARB類藥物較單用ACEI/ARB類藥物更能降低早期DKD患者的Scr。見圖3。

圖2 益氣養(yǎng)陰活血方治療早期糖尿病腎病偏倚性檢查漏斗圖

2.2.3 尿素氮（BUN） 5項(xiàng)研究描述了該數(shù)據(jù)，將3項(xiàng)[14，21，23]空白對(duì)照的研究進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（Z=1.47，P=0.14＞0.05），結(jié)果顯示：益氣養(yǎng)陰活血方與常規(guī)治療在降低早期DKD患者的BUN方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖3 益氣養(yǎng)陰活血方治療早期糖尿病腎病血肌酐（Scr）森林圖

圖4 益氣養(yǎng)陰活血方治療早期糖尿病腎病尿素氮（BUN）森林圖

圖5 益氣養(yǎng)陰活血方治療早期糖尿病腎病尿微量白蛋白排泄率（UAER）森林圖

2.2.4 尿微量白蛋白排泄率（UAER） 14項(xiàng)研究描述了該數(shù)據(jù)，將 4 項(xiàng)[4，12，17-18]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方或其聯(lián)合ACEI/ARB類藥物與對(duì)照組（單用ACEI/ARB類藥物）治療前后的UAER進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（Z=2.49，P=0.01＜0.05），結(jié)果顯示，應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方或其聯(lián)合ACEI/ARB類藥物較單用ACEI/ARB類藥物更能降低早期DKD患者的UAER。見圖5。

2.2.5 不良反應(yīng) 18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中有6個(gè)[5，9-12，18]明確報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)，其余12個(gè)均未提及藥物不良反應(yīng)的問題，因此未能對(duì)益氣養(yǎng)陰活血方治療早期DKD的不良反應(yīng)做出評(píng)價(jià)。

3 討論

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”、“消癉”范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》里就有相關(guān)記載和描述：“此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾之為行其精氣，津液在脾，故令人口干也，此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人內(nèi)滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！币灿鞋F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者結(jié)合了古籍經(jīng)典和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱中醫(yī)糖尿病腎病為“消渴腎病”[24]。消渴的病機(jī)主要是陰津虧損、燥熱偏盛，考究其中陰虛為本，燥熱為標(biāo)，二者互為因果，遷延日久則氣陰兩傷，陰陽(yáng)俱虛，病變的主要臟腑在肺、胃、腎，其中以腎臟的病變最為關(guān)鍵[25]。腎為先天之本，主藏精而寓元陰元陽(yáng)，腎陰虧虛，則虛火內(nèi)生，上灼心肺則煩渴多飲，中傷脾胃則消谷善食，下?lián)p腎陰則尿甜偏多。早期DKD的本虛證候中，氣陰兩虛占大多數(shù)，隨著病程發(fā)展，從以氣陰兩虛為主，逐漸發(fā)展到陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)兩虛，脾腎陽(yáng)虛，日久損傷氣血，血脈瘀阻[26]，因此益氣養(yǎng)陰、活血化瘀療法成為治療早期DKD的重要方法之一，近年來(lái)益氣養(yǎng)陰活血方被廣泛運(yùn)用于早期DKD的治療并取得不錯(cuò)的療效。

本Meta分析結(jié)果提示，應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方治療早期DKD的臨床總有效率明顯高于常規(guī)西醫(yī)治療的對(duì)照組；應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方或其聯(lián)合ACEI/ARB類藥物較單用ACEI/ARB類藥物在降低早期DKD患者的Scr和UAER方面有更好的作用，但益氣養(yǎng)陰活血方與常規(guī)西醫(yī)治療在降低BUN方面無(wú)顯著差異。在不良反應(yīng)方面，1/3的研究明確報(bào)告沒有不良反應(yīng)發(fā)生?？梢?，益氣養(yǎng)陰活血方治療早期DKD在提高臨床療效、降低UAER和Scr及安全性方面具有優(yōu)勢(shì)。

本Meta分析也存在不足：（1）樣本量偏小且納入的研究均為國(guó)內(nèi)研究，分析結(jié)果的外推性不大；（2）多數(shù)研究隨機(jī)分組方法不清楚，未實(shí)施分配隱藏、盲法、沒有報(bào)道失訪或退出，有退出的情況也未進(jìn)行ITT，可能存在測(cè)量偏倚、選擇性偏倚等；（3）各對(duì)照組常規(guī)西醫(yī)治療“降糖、降血壓、調(diào)脂”的具體措施和藥物未具體描述或未能一致。因此，本Meta分析的結(jié)果需要謹(jǐn)慎對(duì)待。