肖翔 鐘陽(yáng)青 陳艷清 賈建 張偉龍 潘理想

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)miniCAP Flex Piercing全自動(dòng)毛細(xì)管電泳分析系統(tǒng)檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）的方法學(xué)性能。方法：精密度評(píng)價(jià)按照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）頒布的EP15-A3文件的要求進(jìn)行初步評(píng)價(jià)；分析測(cè)量范圍評(píng)價(jià)按照EP6-A2文件的要求進(jìn)行；準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)使用EP9-A2文件，與高效液相色譜法檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，并計(jì)算其在醫(yī)學(xué)決定水平處的偏倚；生物參考區(qū)間的驗(yàn)證采用C28-A2文件的方案進(jìn)行；收集異常高值和異常低值的新鮮標(biāo)本進(jìn)行攜帶污染率的評(píng)價(jià)；收集確診的異常血紅蛋白病患者的標(biāo)本進(jìn)行抗干擾能力的評(píng)價(jià)。結(jié)果：檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)HbA1c濃度在4.50%和7.50%時(shí)的重復(fù)性精密度分別為1.14%、0.70%，期間精密度分別為1.80%、1.36%；當(dāng)HbA1c濃度在3.6%～12.1%時(shí)檢測(cè)結(jié)果呈線性；與日本arkray公司的HA-8160高效液相色譜法檢測(cè)結(jié)果比較，回歸方程式為y=0.995x-0.177，線性相關(guān)系數(shù)R2=0.994，相關(guān)性較好，在醫(yī)學(xué)決定的水平10%、16%處的偏倚分別為-2.77%、-1.61%均小于5.0%；攜帶污染率為1.18%小于3.00%可接受；選取的20份健康參考個(gè)體，其HbA1c檢測(cè)結(jié)果均在3.6%～6.1%，參考區(qū)間可用；對(duì)廣東地區(qū)常見(jiàn)的血紅蛋白變異體HbE、HbS、HbC、HbD有良好的抗干擾能力。結(jié)論：毛細(xì)管電泳法檢測(cè)糖化血紅蛋白的精密度、準(zhǔn)確度、分析測(cè)量范圍、攜帶污染率、生物參考區(qū)間均符合臨床檢測(cè)的需要，在抗血紅蛋白變異體的干擾能力上優(yōu)于高效液相色譜法。

【關(guān)鍵詞】 毛細(xì)管電泳； 糖化血紅蛋白； 性能評(píng)估

【Abstract】 Objective：To evaluate the methodological performance of miniCAP Flex Piercing automatic capillary electrophoresis system for detection of glycosylated hemoglobin.Method：The precision of the evaluation according to the clinical and Laboratory Standards Committee （CLSI） issued by the EP15-A3 requirements analysis；measuring range was evaluated according to the EP6-A2 documents；accuracy evaluation method using the EP9-A2 file，detection results compare with high performance liquid chromatography；verify the biological reference intervals by C28-A2 file program；abnormal collection of high value and low value of the fresh specimens of abnormal carrying rate of pollution evaluation；evaluation of abnormal hemoglobin disease patients were collected specimens of anti jamming ability.Result：The repeatability accuracy of detecting HbA1c concentration at 4.50% and 7.50% respectively was 1.14% and 0.70%，the precision was 1.80% and 1.36% respectively.The results were linear when the concentration of HbA1c ranged from 3.6% to 12.1%；compared with the HA-8160 high performance liquid chromatography of arkray Company of Japan，the regression equation was as follows：y=0.995x-0.177，linear correlation coefficient R2=0.994，at the level of 10% and 16% of the medical decision，the bias was -2.77% and -1.61%，respectively，which was less than 5.0%；the carrying pollution rate of was 1.18%，which was less than 3.00% acceptable；the HbA1c test results of the 20 healthy reference individuals were all in the range of 3.6%-6.1%，and the reference range was available；it has good anti-interference ability to the common hemoglobin variant HbE，HbS，HbC，HbD in Guangdong area.Conclusion：The analysis performance of miniCAP HbA1c determination system meets the requirements of routine clinical application，the interference ability of hemoglobin variant is better than that of high performance liquid chromatography.

【Key words】 Capillary electrophoresis； Glycosylated hemoglobin； Performance evaluation

First-authors address：Tangxia Hospital of Dongguan City，Dongguan 523722，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.11.033

糖化血紅蛋白是血紅蛋白與血糖進(jìn)行不可逆的非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物，可以反映近2～3個(gè)月血糖的水平，是判斷糖尿病長(zhǎng)期控制的良好指標(biāo)，同時(shí)也與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)[1-3]。糖化血紅蛋白檢測(cè)目前臨床上使用較多的為高相液相色譜法，該法具有操作簡(jiǎn)單、快速、結(jié)果可靠等特點(diǎn)，但是對(duì)于血紅蛋白變異體的抗干擾能力較差[4-5]。廣東地區(qū)為珠蛋白生成障礙性貧血及血紅蛋白病的高發(fā)地區(qū)[6-8]，因此在選用檢測(cè)方法的時(shí)候需要綜合考慮。毛細(xì)管電泳法是一種重復(fù)性好、結(jié)果可靠且能識(shí)別血紅蛋白變異體的方法[9]。本研究通過(guò)精密度、準(zhǔn)確度、分析測(cè)量范圍、抗干擾能力和生物參考區(qū)間等指標(biāo)來(lái)評(píng)估毛細(xì)管電泳法糖化血紅蛋白檢測(cè)的方法學(xué)性能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 日本arkray公司提供的配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品；法國(guó)sebia公司提供的配套定標(biāo)品和校準(zhǔn)品；收集2016年11月-2017年5月來(lái)東莞市塘廈醫(yī)院就診的通過(guò)毛細(xì)管血紅蛋白電泳檢測(cè)和基因分析確診為HbE、HbS、HbC、HbD等血紅蛋白病的患者EDTA標(biāo)本，同時(shí)收集HbA1c各濃度的標(biāo)本40份，濃度范圍分布毛細(xì)管電泳法廠家說(shuō)明書(shū)申明的整個(gè)分析測(cè)量范圍。

1.2 儀器試劑 高效液相色譜法為日本arkray公司的HA-8160型儀器，使用配套試劑、定標(biāo)液、質(zhì)控品；毛細(xì)管電泳法為法國(guó)sebia公司的minicap Flex Piercing型分析儀（以下簡(jiǎn)稱miniCAP），使用配套試劑、定標(biāo)液、質(zhì)控品。儀器使用嚴(yán)格按照廠家說(shuō)明的要求進(jìn)行操作、校準(zhǔn)和維護(hù)保養(yǎng)。

1.3 方法

1.3.1 精密度 采用EP15-A3文件的規(guī)定進(jìn)行[10]，即使用sebia公司提供的兩個(gè)濃度水平的質(zhì)控品，每天測(cè)定1批，每批重復(fù)測(cè)定5次，連續(xù)測(cè)定5 d，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)算重復(fù)性精密度和期間精密度，精密度以不精密度（CV%）表示，按照指南的要求CV<2.0%為可接受。

1.3.2 準(zhǔn)確度 采用EP9-A2文件的規(guī)定進(jìn)行[11]，即每天選擇分布在廠家聲明的整個(gè)分析測(cè)量范圍內(nèi)的標(biāo)本8例，首選在HA-8160上檢測(cè)兩次，然后在2 h內(nèi)使用miniCAP檢測(cè)兩次，連續(xù)5 d。通過(guò)回歸分析，建立數(shù)學(xué)模型，計(jì)算在醫(yī)學(xué)決定水平處的偏移。以偏倚小于1/2允許總誤差（5%）為可接受。

1.3.3 分析測(cè)量范圍 采用EP6-A3文件的規(guī)定進(jìn)行[12]，即選擇高（H）、低（L）兩個(gè)濃度水平的標(biāo)本，按照5L、4L+H、3L+2H、2L+3H、L+4H、5H的比例進(jìn)行混合，制配實(shí)驗(yàn)樣品，將實(shí)驗(yàn)樣品按照隨機(jī)順序上機(jī)檢測(cè)，每個(gè)樣品重復(fù)測(cè)試2次，順序?yàn)殡S機(jī)放置，避免攜帶污染的影響，通過(guò)線性擬合，得出最佳線性方程y=ax+b，方程式的斜率a在0.97～1.03，截距b與0無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，線性相關(guān)系數(shù)r>0.95，為可接受。

1.3.4 抗干擾能力 選擇經(jīng)過(guò)毛細(xì)管血紅蛋白電泳篩選的各種血紅蛋白變異體標(biāo)本，采用地貧基因分型方法加以確診，本次實(shí)驗(yàn)收集到HbE、HbS、HbC、HbD四種類型的血紅蛋白變異體，其血紅蛋白變異體的含量分別為12.6%、8.4%、3.2%、4.8%；實(shí)驗(yàn)樣品上機(jī)檢測(cè)，同時(shí)使用正常人的標(biāo)本與其進(jìn)行1∶1的混合，混合樣品上機(jī)檢測(cè)，計(jì)算混合樣品測(cè)定值與預(yù)期值得偏倚，偏倚小于5.0%為可接受。

1.3.5 攜帶污染率 選擇HbA1c濃度為12.1%和3.6%的高值和較低值標(biāo)本各1份，首先連續(xù)測(cè)定高值標(biāo)本3次（H1、H2、H3），隨后立即連續(xù)測(cè)定低值標(biāo)本3次（L1、L2、L3），記錄所有數(shù)據(jù)，按下列公式計(jì)算：攜帶污染率=（L1-L3）/（H3-L3）×100%，攜帶污染率CV<3.0%為可接受。

1.3.6 生物參考區(qū)間 采用C28-A2文件的規(guī)定進(jìn)行[13]，通過(guò)制定健康狀況調(diào)查表，輔以血糖、血常規(guī)、血紅蛋白電泳等檢測(cè)結(jié)果，選取20個(gè)健康參考個(gè)體為自愿者，參與實(shí)驗(yàn)的自愿者統(tǒng)一在次日上午10：00抽取靜脈EDTA抗凝血標(biāo)本1 mL，在2 h內(nèi)上機(jī)檢測(cè)。采用“1/3”規(guī)則進(jìn)行離群值檢驗(yàn)，剔除離群值，并用新的參考個(gè)體代替。若20份標(biāo)本中不超過(guò)2份標(biāo)本的檢測(cè)值超出參考區(qū)間，則表明現(xiàn)行的參考區(qū)間可以接受。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，相關(guān)性分析采用線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 精密度驗(yàn)證結(jié)果 使用sebia公司提供的兩個(gè)濃度水平的質(zhì)控品，每天測(cè)定1批，每批重復(fù)測(cè)定5次，連續(xù)測(cè)定5 d。質(zhì)控品的HbA1c濃度均值分別為4.5%和7.5%，分析系統(tǒng)在這兩個(gè)濃度水平處的重復(fù)性精密度分別為1.14%和0.70%，期間精密度分別為1.80%和1.36%，結(jié)果均小于2.0%，分析系統(tǒng)精密度可接受，見(jiàn)表1。

2.2 準(zhǔn)確度 選擇HbA1c濃度分布整個(gè)廠家申明的分析測(cè)量范圍的標(biāo)本40份與HA-8160分析儀進(jìn)行比對(duì)，通過(guò)離群點(diǎn)檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)離群點(diǎn)，得出回歸方程式為y=0.995x-0.177，相關(guān)系數(shù)R2=0.994，線性相關(guān)性較好，見(jiàn)圖1。糖化血紅蛋白的醫(yī)學(xué)決定水平為10%和16%，將兩者代入方程式，偏倚分別為-2.27%和-1.61%，均小于5.0%，結(jié)果可接受。

2.3 分析測(cè)量范圍 選擇3.6%和12.1%兩個(gè)濃度的樣本進(jìn)行比例混合，按照EP6-A2文件的規(guī)定執(zhí)行，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析回歸方程式最佳擬合曲線為一元一次方程，方程式為y=1.016x-0.133，線性相關(guān)系數(shù)R2=0.999，滿足斜率a在0.97～1.03，截距b與0無(wú)差異，線性相關(guān)系數(shù)r>0.95的要求，故判斷miniCAP毛細(xì)管電泳法糖化血紅蛋白檢測(cè)在3.6%～12.1%檢測(cè)結(jié)果呈線性，見(jiàn)圖2。

2.4 抗干擾能力 HbE、HbC、HbD、HbS四種血紅蛋白變異體在毛細(xì)管電泳中被清晰的分離出；四種變異體的HbA1c濃度分別為5.6%、6.3%、4.7%、8.6%。選擇糖化血紅蛋白正常的標(biāo)本（HbA1c濃度為5.5%）與變異體標(biāo)本1∶1混合后上機(jī)檢測(cè)，計(jì)算理論值與實(shí)測(cè)值得的偏倚。四種變異體標(biāo)本的偏倚分別為2.70%、3.39%、3.92%、-2.13%，偏倚均小于5.0%，判斷結(jié)果可接受，故認(rèn)為常見(jiàn)的血紅蛋白變異體（HbE、HbC、HbD、HbS）對(duì)HbA1c的檢測(cè)無(wú)影響。見(jiàn)表2。

2.5 攜帶污染率 選擇HbA1c濃度為12.1%的高值標(biāo)本和3.6%的低值標(biāo)本各1份，首先連續(xù)測(cè)定高值標(biāo)本3次（H1、H2、H3），隨后立即連續(xù)測(cè)定低值標(biāo)本3次（L1、L2、L3），記錄所有數(shù)據(jù)，按下列公式計(jì)算：攜帶污染率=（L1-L3）/（H3-L3）×100%。結(jié)果攜帶污染率為1.18%，小于3.00%，可接受。

2.6 生物參考區(qū)間 通過(guò)制定健康狀況調(diào)查表、輔以血糖、血常規(guī)、血紅蛋白電泳檢測(cè)等各種檢查，選取20例健康參考個(gè)體，每個(gè)健康參考個(gè)體都在次日上午10：00之前抽取靜脈EDTA抗凝標(biāo)本1 mL，在2 h內(nèi)上機(jī)檢測(cè)，收集結(jié)果，統(tǒng)計(jì)檢測(cè)結(jié)果超出參考區(qū)間的標(biāo)本個(gè)數(shù)，結(jié)果20份健康檢查者的HbA1c結(jié)果均在3.6%～6.1%，生物參考區(qū)間符合要求。

3 討論

糖化血紅蛋白是紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白與葡萄糖長(zhǎng)期接觸后發(fā)生的一種不可逆的非酶促反應(yīng)，其可反映人體2～3個(gè)月的平均血糖水平，不僅是WHO推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，也是糖尿病血糖控制目標(biāo)，以及評(píng)價(jià)糖尿病治療方案有效性的指標(biāo)[14]。

目前臨床實(shí)驗(yàn)室普遍采用的HbA1c測(cè)定方法有多種，按原理可分為兩大類：一類是基于糖化與非糖化血紅蛋白所帶電荷的不同，如離子交換層析法、電泳法；另一類是基于糖化與非糖化血紅蛋白結(jié)構(gòu)的不同，如免疫法、親和層析法及酶法等。不同方法采用的原理不同，所測(cè)組分不同，如離子交換色譜法測(cè)定HbA1c，親和層析法測(cè)定總糖化血紅蛋白（GHb）[15]。隨著研究的深入糖化血紅蛋白在疾病的診斷和預(yù)后判斷等方面應(yīng)用日益廣泛，因此對(duì)糖化血紅蛋白的測(cè)定的精密度和準(zhǔn)確度提出了很高的要求。依據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)室管理辦法和醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則（ISO15189）的要求[16]，新的檢測(cè)系統(tǒng)在用于臨床檢測(cè)之前需要對(duì)其性能進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證指標(biāo)至少需要包括精密度、準(zhǔn)確度、分析測(cè)量范圍和生物參考區(qū)間。對(duì)于HbA1c的檢測(cè)是檢測(cè)其占血紅蛋白的比例，因此排除異常血紅蛋白的影響也在考慮范圍之內(nèi)。異常血紅蛋白可引起異常血紅蛋白病，是瘧疾高發(fā)地區(qū)常見(jiàn)的遺傳性疾病，其血紅蛋白變異體對(duì)目前臨床常用糖化血紅蛋白檢測(cè)方法有一定的干擾[4]，廣東作為該病的高發(fā)地區(qū)，實(shí)驗(yàn)室在選擇HbA1c的測(cè)定方法是應(yīng)該綜合考慮該因素。毛細(xì)管電泳法糖化血紅蛋白檢測(cè)方法是sebia公司研發(fā)的一種新型檢測(cè)方法，有研究報(bào)道其具有良好的精密度、準(zhǔn)度和抗異常血紅蛋白的干擾能力[2]，還能對(duì)異常血紅蛋白有提示作用[17-18]。筆者所在科引進(jìn)該檢測(cè)系統(tǒng)在投入臨床檢測(cè)之前按照相關(guān)規(guī)定對(duì)其分析能力進(jìn)行評(píng)估。

本研究采用EP1-A3方案對(duì)毛細(xì)管電泳檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行精密度的初步評(píng)估，得出在4.50%和7.50%濃度水平處時(shí)的重復(fù)性精密度分別為1.14%、0.70%，期間精密度為1.80%、1.36%，按照sebia廠家的聲明不精密度CV小于3.0%為合格，按照糖化血紅蛋白檢測(cè)指南的要求CV小于2.0%為宜，本次驗(yàn)證結(jié)果均小于2.0%，與徐安平等[2]的研究結(jié)果相似，故檢測(cè)系統(tǒng)的精密度符合臨床檢測(cè)的要求。準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)采用EP9-A2文件的要求與HA-8160高效液相色譜法檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，其線性相關(guān)性較好，在醫(yī)學(xué)決定水平10%、16%處的偏倚分別為-2.27%和-1.61%，均小于5.0%，與羅燕芬等[19]的研究結(jié)果相似，準(zhǔn)確度符合臨床檢測(cè)的要求。分析測(cè)量范圍評(píng)價(jià)使用EP6-A2文件的要求對(duì)檢測(cè)系統(tǒng)的分析測(cè)量范圍進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果在3.6%～12.1%時(shí)檢測(cè)結(jié)果呈線性，分析測(cè)量范圍評(píng)價(jià)的上限未到達(dá)廠家申明的上限，且與陳喬彬等[20]報(bào)道的可以在4.4%～18.3%呈線性比較，上限范圍較窄，這是因?yàn)樵谠u(píng)估過(guò)程中沒(méi)有找到更高濃度水平的標(biāo)本故未能評(píng)估檢測(cè)系統(tǒng)的整個(gè)分析測(cè)量范圍，在以后的工作中遇到高值標(biāo)本隨時(shí)進(jìn)行評(píng)估。收集到通過(guò)毛細(xì)管血紅蛋白電泳和基因分型確診為血紅蛋白HbE、HbC、HbD、HbS四種血紅蛋白變異體各一份，使用正常標(biāo)本對(duì)其進(jìn)行1∶1稀釋后檢測(cè)結(jié)果與預(yù)期值的偏倚分別為2.70%、3.39%、3.92%、-2.13%，該結(jié)果大于重復(fù)性精密度，分析原因可能存在稀釋變異，但是其結(jié)果小于5.0%，故判斷結(jié)果可接受，即上述四種血紅蛋白變異體對(duì)毛細(xì)管糖化血紅蛋白檢測(cè)結(jié)果無(wú)影響。分析系統(tǒng)的攜帶污染率為1.18%，大于本次實(shí)驗(yàn)得出的重復(fù)性精密度，大于羅燕芬等[19]0.99%，可能原因?yàn)楦咧禈?biāo)本和低值標(biāo)本的HbA1c濃度差異不大引起，低值標(biāo)本重復(fù)三次的結(jié)果為3.6%、3.6%、3.5%，高值標(biāo)本為12.1%、12.1%、12.2%，按照公式計(jì)算時(shí)分子已經(jīng)很小了，但是分每從理論上已經(jīng)決定了其不會(huì)太大，故造成結(jié)果偏高，但是其小于相關(guān)文件的規(guī)定的3.0%，故認(rèn)為結(jié)果可接受。生物參考區(qū)間是解釋檢測(cè)結(jié)果的標(biāo)尺，故對(duì)其的評(píng)價(jià)至關(guān)重要，而參考區(qū)間的評(píng)價(jià)選擇健康參考個(gè)體是關(guān)鍵，本次實(shí)驗(yàn)使用C28-A2文件的要求，通過(guò)查閱文獻(xiàn)和相關(guān)指南、共識(shí)制定健康狀況調(diào)查表，并對(duì)初步篩選處的參考個(gè)體進(jìn)行血糖、血常規(guī)、血紅蛋白電泳等檢測(cè)，最后選出符合規(guī)定的20個(gè)健康參考個(gè)體，在次日上午10：00之前抽取1 mL EDTA抗凝全血，進(jìn)行糖化血紅蛋白分析，結(jié)果20份標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果全在3.6%～6.1%，生物參考區(qū)間滿足臨床檢測(cè)的需要。

綜上所述，毛細(xì)管電泳法糖化血紅蛋白檢測(cè)的精密度、準(zhǔn)確度、分析測(cè)量范圍、攜帶污染率、對(duì)血紅蛋白變異體的抗干擾能力、生物參考區(qū)間等性能指標(biāo)符合臨床檢測(cè)的需要，可以用于臨床標(biāo)本的檢測(cè)。

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