殷白丁,薛 萍,楊 諾,劉 卓,唐玉立△

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院社區(qū)醫(yī)療中心，北京 100038；2.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100038；3.黑龍江省牡丹江醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江牡丹江 157000)

隨著人民生活水平的提高，老齡化進程加快，社區(qū)居民心血管疾病(CVD)的發(fā)病率越來越高。有研究指出，CVD是老年疾病中發(fā)病率、病死率和致殘率最高的疾病之一[1]。CVD屬于慢性病，一旦發(fā)病需要長期服藥和嚴格控制飲食和活動，對患者、家庭和社會造成了經(jīng)濟負擔，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[2]。多項研究指出，CVD的獨立危險因素包括年齡、吸煙、飲酒、糖尿病等[3-5]。目前關(guān)于血清炎癥因子是否是CVD的危險因素的研究較少，本文對宏觀危險因素和免疫因子危險因素進行雙向調(diào)查，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2017年12月在首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院社區(qū)醫(yī)療中心(西城區(qū)月壇街道復興門鐵路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、豐臺區(qū)蓮花池西里社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、海淀區(qū)羊坊店街道會城門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、海淀區(qū)羊坊店街道北蜂窩社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、北京世紀壇醫(yī)院鐵四區(qū)醫(yī)務(wù)室)管理的2 591例CVD患者作為病例組，以性別為匹配因素，選取同期在該中心進行健康體檢的2 510例非CVD人群作為對照組。病例組中有腦卒中患者653例和冠心病患者1 938例。腦卒中患者均經(jīng)過血管造影顯示不同部位腦動脈狹窄、閉塞或扭曲而確診；冠心病患者經(jīng)冠狀動脈造影及血管內(nèi)成像技術(shù)確定冠狀動脈狹窄或閉塞而確診。對照組選取和病理組性別相同、年齡相近的在該中心進行體檢者。所有研究對象均簽署知情同意書，研究程序通過了本院的倫理審查。

1.2方法

1.2.1調(diào)查方法 對所有研究對象進行問卷調(diào)查和健康體檢。調(diào)查問卷由經(jīng)驗豐富的社區(qū)全科醫(yī)生設(shè)計，并請流行病學專業(yè)人員進行審核。健康體檢包括：測量研究對象BMI，采用OMRON HEM-907電子血壓計測量右上臂血壓，包括收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，測量兩次取平均值。取研究對象入檢時靜脈血2 mL，于北京世紀壇醫(yī)院采用AU5800全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特，美國)測量低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG)；取空腹靜脈血2 mL，采用ELISA試劑盒(Sigma公司，美國)測量血清炎癥因子白細胞介素1(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達水平和核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的表達水平。

1.2.2相關(guān)變量的定義和分類標準 吸煙史：近4年里，曾吸煙超過6個月以上。飲酒史：調(diào)查前1年內(nèi)飲酒超過3次以上。糖尿病：在排除引起血糖升高的其他原因的前提下，空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L或餐后血糖大于或等于11.1 mmol/L。

2 結(jié) 果

2.1兩組研究對象相關(guān)資料單因素分析 兩組研究對象BMI、SBP、DBP、HDL、TC、TG、TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

2.2兩組研究對象Logistic回歸分析 將單因素分析具有統(tǒng)計學差異的變量引入非條件Logistic模型，采用似然比前進法進行分析，篩選標準α=0.10，在10個變量中，BMI、SBP、DBP、TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP是社區(qū)居民心血管疾病的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 社區(qū)心血管疾病相關(guān)獨立危險因素分析

2.3NF-κB表達水平及與血清炎癥因子相關(guān)性分析 經(jīng)比較，病例組血清NF-κB的表達量明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=31.742，P<0.01)，見圖1。Pearson線性相關(guān)結(jié)果顯示，TNF-α(r=0.248，P=0.021)、IL-1(r=0.364，P<0.01)、IL-6(r=0.197，P=0.042)均與NF-κB呈現(xiàn)正相關(guān)。

圖1 兩組研究對象血清NF-κB表達水平

2.4hs-CRP在激活NF-κB信號通路的作用分析 以hs-CRP 800 ng/mL作為陽性判定標準，結(jié)果顯示hs-CRP陽性患者血清NF-κB表達量明顯高于hs-CRP陰性患者，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.549,P=0.001)，見圖2。

圖2 病例組hs-CRP不用表達亞組間NF-κB表達情況

3 討 論

避免CVD的有效措施之一即一級預(yù)防[6]，一級預(yù)防又稱為病因預(yù)防，即在疾病發(fā)生之前，通過對疾病病因的預(yù)防來預(yù)防疾病發(fā)生。有研究顯示[7]，CVD發(fā)生時伴有多種炎癥因子和血清生化指標的改變，因此，為了探究本社區(qū)居民CVD在血清生化指標和血清炎癥因子方面的危險因素，筆者對本社區(qū)2 591例CVD患者和2 510例非CVD人群進行相關(guān)危險因素調(diào)查。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，除了BMI、SBP、DBP是CVD已知且公認的獨立危險因素外，TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP也是社區(qū)居民CVD的獨立危險因素，提示CVD患者免疫因子水平，也存在危險因素。2017年的一項國外研究顯示，肥胖患者血清炎癥因子IL-1和IL-6的表達量明顯高于健康患者[8]。同期，HERDER等[8]在研究中指出，CVD患者大多同時或先期患有高脂血癥、肥胖或糖尿病，以上3個因素均能夠在不同程度改變血流動力學指標，令血管壁受到不同程度的損傷，從而促使血管上皮細胞表達并分泌以IL-6為主的炎癥因子。2016年，有研究采用C57BL/6J小鼠進行糖尿病和肥胖造模，Western blot結(jié)果顯示模型組小鼠心組織中I-kBα蛋白表達水平明顯降低[9]，外周血ELISA結(jié)果顯示Th1型反應(yīng)主要炎癥因子IL-1、IL-6和TNF-α均明顯高于正常對照組小鼠[10]，糖尿病和肥胖能夠通過激活NF-kB通路而實現(xiàn)炎癥因子的表達，間接證明了IL-1、IL-6和TNF-α可能是CVD的危險因素。為了進一步探究3種炎癥因子的高表達與NF-κB信號通路被激活是否具有相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)病例組血清NF-κB表達水平明顯高于對照組。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，NF-κB的表達與IL-1、IL-6和TNF-α存在明顯正相關(guān)。hs-CRP是有肝臟表達并分泌的最早的炎癥指標[11]，是最敏感的炎癥指標，它能夠繼續(xù)誘導多種炎癥細胞募集并表達分泌炎癥因子。而Th1型炎癥因子的表達離不開NF-κB的參與，本研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP陽性患者的NF-κB的表達水平明顯高于hs-CRP陰性患者。2013年一項研究顯示，hs-CRP刺激293細胞24 h后血清炎癥因子表達均明顯升高，同時Western blot結(jié)果顯示NF-κB通路接頭蛋白MyD88表達升高，同時IκBα磷酸化水平增加[12]，間接證明了本研究結(jié)果的正確性。

綜上所述，TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP是社區(qū)居民CVD的獨立危險因素，hs-CRP能夠激活NF-κB通路，從而達到提高炎癥因子的表達水平的作用。