崔靜 王曉霞　王洪　郝振葉　郭瑩瑩　陳慧芳 何佳莉

[摘要] 多種研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase，MMP-3）的高表達(dá)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）滑膜、軟骨和軟骨下骨的細(xì)胞外間質(zhì)的降解中充當(dāng)重要角色。金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitors of metalloproteinase1，TIMP-1）與MMP-3特異結(jié)合，抑制 MMP-3的活性，MMP-3/TIMP-1平衡對RA的臨床結(jié)局有著重要作用。新的研究發(fā)現(xiàn)，抑制 Th17細(xì)胞分化，維持Treg細(xì)胞（regulatory T cell）活性，調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，可為治療RA提供新的作用靶點。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RA早期患者外周血MMP-3與白介素17（Interleukin 17，IL-17）表達(dá)明顯升高，兩者呈正相關(guān)，Treg的下降可影響MMP-3/TIMP-1的平衡。本文將對MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg在RA中的作用機制及其臨床意義作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；基質(zhì)金屬蛋白酶3；金屬蛋白酶組織抑制劑-1；Th17細(xì)胞；Treg細(xì)胞；腫瘤壞死因子α拮抗劑

[中圖分類號] R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）13-0160-04

The role and clinical significance of MMP-3/TIMP-1， Th17/Treg in rheumatoid arthritis

CUI Jing WANG Xiaoxia WANG Hong HAO Zhenye GUO Yingying CHEN Huifang HE Jiali

Department of Rheumatology， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

[Abstract] Various studies have shown that the high expression of matrix metalloproteinase-3 （MMP-3） is involved and play an important role in the degradation of the extracellular matrix of synovium， cartilage and subchondral bone of rheumatoid arthritis（RA）. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 （TIMP-1） binds specifically to MMP-3 and inhibits the activity of MMP-3. The balance of MMP-3 / TIMP-1 plays an important role in the clinical outcome of RA. New research found that inhibiting Th17 cell differentiation，maintaining Treg（regulatory T cell） activity and regulating Th17/Treg balance may provide novel targets for the treatment of RA. Further study found that the expression of MMP-3 and Interleukin 17（IL-17） in the peripheral blood of RA patients was significantly increased， the two were positively correlated， and the decrease of Treg could affect the balance of MMP-3/TIMP-1. This article will review the mechanism of MMP-3/TIMP-1 and Th17 /Treg in RA and its clinical significance.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Matrix metalloproteinase 3； Tissue inhibitor of metalloproteinase-1； Th17 cells； Treg cells； Tumor necrosis factor α antagonist

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以對稱性多關(guān)節(jié)破壞為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，主要侵犯滑膜組織，引起關(guān)節(jié)軟骨、韌帶、肌腱及骨質(zhì)的破壞。RA患者M(jìn)MP-3在關(guān)節(jié)骨、軟骨及細(xì)胞外間質(zhì)的降解中均扮演重要角色，可作為預(yù)測RA早期滑膜損害及骨破壞的指標(biāo)，也是評價藥物療效的炎性指標(biāo)。作為MMP-3的特異性結(jié)合產(chǎn)物，TIMP-1與MMP-3結(jié)合后，可調(diào)節(jié)MMP-3所致的滑膜細(xì)胞炎性浸潤及血管入侵，從而調(diào)控MMP-3的炎癥損傷臨床結(jié)局，MMP-3/TIMP-1平衡對RA的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后發(fā)揮重要作用[1-2]。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞也在RA的進(jìn)展中充當(dāng)重要角色。Th17細(xì)胞釋放促炎癥因子IL-17，誘導(dǎo)MMPs和破骨細(xì)胞生成，從而促進(jìn)骨滑膜炎性細(xì)胞浸潤、骨和軟骨損傷破壞。Treg細(xì)胞分泌白介素10（IL-10）、TGF-β抑制T細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞，維持自身免疫耐受，抑制炎癥反應(yīng)。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在特定的細(xì)胞因子微環(huán)境下能夠相互轉(zhuǎn)化，維持Th17/Treg平衡對于RA的治療具有重要意義。研究表明，MMP-3與Th17細(xì)胞在RA的發(fā)生機制中有密切的聯(lián)系，其變化可影響MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg平衡，從而導(dǎo)致RA的發(fā)生發(fā)展，本文將對兩者在RA發(fā)生發(fā)展中的機制、相互作用及其臨床意義作一綜述。

1 MMP-3、TIMP-1與RA的關(guān)系

1.1 MMP-3

基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinases，MMPs）是一組由正常組織細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成、分泌，依賴金屬鋅離子獲得催化活性的鋅金屬蛋白溶解酶家族，能降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致RA關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，還能促進(jìn)炎癥因子的大量分泌，加重RA炎癥反應(yīng)。MMP-3是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解最重要的酶，不僅直接參與軟骨破壞，還可激活其他MMPs，形成級聯(lián)反應(yīng)，加劇軟骨侵蝕以及血管翳形成[3-4]。未接受治療的RA早期患者血清MMP-3水平明顯高于對照組，且MMP-3水平與血沉、C反應(yīng)蛋白相關(guān)，與關(guān)節(jié)的X線分期、關(guān)節(jié)功能分級呈正相關(guān)，表明MMP-3是RA的炎癥標(biāo)志物，其水平可作為預(yù)測RA早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞的指標(biāo)[5]。

MMP-3可從基因轉(zhuǎn)錄水平、抑制劑等方面進(jìn)行調(diào)節(jié)[6]。細(xì)胞因子、生長因子、基質(zhì)降解產(chǎn)物、激素均參與了MMPs基因的調(diào)節(jié)[7]。白介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、表皮生長因子、一氧化氮等可上調(diào)MMP-3的表達(dá)，而TGF-β、干擾素γ及類固醇激素可下調(diào)MMP-3的表達(dá)。在活動期RA滑膜液中，MMP-1、MMP-3等的表達(dá)明顯升高，經(jīng)TNF-α或IL-1β刺激的滑膜細(xì)胞MMP-1、MMP-3 mRNA的表達(dá)增加[8]。研究表明，TNF-α是MMPs的主要調(diào)節(jié)因子，增強滑膜細(xì)胞MMP-1、3、10的表達(dá)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞。因此RA中針對TNF-α的治療，能夠下調(diào)MMP-3的水平。

1.2 TIMP-1

TIMPs是MMPs的特異性抑制劑，主要由保守的12胱氨酸和3/4的色脯氨酸殘基形成高度緊密的三級結(jié)構(gòu)，其氨基酸末端的半胱氨酸殘基與活化的MMP鋅離子活化中心1∶1結(jié)合成MMP-TIMP復(fù)合物，抑制MMPs的酶活性以及細(xì)胞增殖，阻斷其與作用底物相結(jié)合。當(dāng)MMPs活性明顯高于TIMPs時，破壞MMPs/TIMPs平衡，導(dǎo)致軟骨損傷。TIMP-1在組織體液的巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞普遍存在，許多細(xì)胞因子可誘導(dǎo)其產(chǎn)生，主要抑制活化的MMP-3和MMP-9，也可對RA滑膜血管侵襲起到抑制作用。實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Ad TIMP-1、3轉(zhuǎn)染SCID鼠RASF的侵襲力與增殖明顯受到抑制，說明TIMP不僅能通過中和MMPs發(fā)揮作用，還可通過改變滑膜細(xì)胞、血管翳等組織的功能抑制RA的軟骨及骨損傷，從而也為RA的治療提供了一種新的方法。

1.3 MMP-3/TIMP-1

活動期RA患者血清MMP-3、TIMP-1水平明顯升高，MMP-3/TIMP-1失衡可能在RA發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。史睿等[9]研究表明，MMP-3及TIMP-1的升高提示其參與了RA早期的發(fā)生、發(fā)展。MMP-3/TIMP-1失衡會導(dǎo)致滑膜巨噬細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，加劇RA損傷。一項糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療RA的臨床研究發(fā)現(xiàn)[10-11]，X線損傷的患者血清MMP-3、TIMP-1水平明顯升高，兩者對評估軟骨的侵蝕程度、關(guān)節(jié)破壞的嚴(yán)重程度有重要意義。

研究進(jìn)一步證實[12]，活動期RA患者血清MMP-3升高程度大于TIMP-1，TIMP-1不能顯著抑制MMP-3的活性，其比例失衡促進(jìn)了關(guān)節(jié)軟骨的降解，所以MMP-3/TIMP-1較正常組升高，表明MMP-3/TIMP-1在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

2 Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞與RA

2.1 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞是一種能在核轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤獨受體γt（ROR-γt）調(diào)控下特異分泌IL-17的CD4+ T細(xì)胞。成熟的Th17細(xì)胞可分泌許多細(xì)胞因子，如IL-17、IL-6、白介素21（IL-21）、白介素22（IL-22）、白介素26（IL-26）和TNF-α，均參與自身免疫反應(yīng)，其中以IL-17為主，在RA的發(fā)生發(fā)展中充當(dāng)重要角色[13]。

RA患者血清及關(guān)節(jié)液的IL-17水平明顯升高，介導(dǎo)多種炎性因子的產(chǎn)生，降解軟骨細(xì)胞基質(zhì)，加強破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨破壞[14]。進(jìn)一步研究表明，IL-17誘導(dǎo)刺激IL-6、TNF-α、白介素1β（IL-1β）、MMPs、一氧化氮和前列素E2的表達(dá)，介導(dǎo)組織細(xì)胞浸潤和組織破壞，還可與TNF-α共同作用促使RA患者滑膜細(xì)胞水解酶的產(chǎn)生增加，破壞關(guān)節(jié)軟骨、韌帶及肌腱[15]。

2.2 Treg細(xì)胞

Treg細(xì)胞是一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的CD4+ T細(xì)胞亞群，可加強免疫抑制因子的表達(dá)，通過分泌IL-10和TGF-β抑制T細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞，下調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，減少抗體分泌，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Treg細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞來源、特異性及效應(yīng)機制分為天然性Treg（nTreg）和獲得性Treg（iTreg）。天然性Treg由胸腺發(fā)育成熟，以CD4+CD25+Foxp3+為特異性標(biāo)記。獲得性Treg由外周淋巴組織產(chǎn)生，特異性抗原或免疫抑制因子如TGF-β、IL-10可介導(dǎo)成熟T細(xì)胞的活化產(chǎn)生。

Eunkyeong等[16]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，Treg缺乏的K/BxNsf小鼠關(guān)節(jié)炎發(fā)作更早，進(jìn)展更快，與對照組相比，還含有更多的記憶表型CD4+ T細(xì)胞。還有研究顯示，Treg的一種細(xì)胞亞群CD39+ Foxp3+ Treg細(xì)胞，可抑制Th17細(xì)胞IL-17的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制IL-17誘導(dǎo)的自身免疫炎癥反應(yīng)。一項關(guān)于RA患者外周血Th17及Treg細(xì)胞數(shù)量的Meta分析表明[17]，RA患者Th17細(xì)胞數(shù)量明顯上升，Treg細(xì)胞下降。進(jìn)一步研究表明[18]，RA患者Treg細(xì)胞絕對數(shù)降低，且與疾病活動度呈顯著正相關(guān)。

2.3 Th17/Treg

Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞均在RA的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要，兩者的生物學(xué)作用相互拮抗形成動態(tài)平衡，這種平衡對維持自身免疫耐受具有重要意義。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在RA的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，RA患者Th17細(xì)胞增多，Treg細(xì)胞明顯下降，Th17/Treg失衡與IL-6、TNFα、TGF-β等細(xì)胞因子異常有關(guān)。

初始CD4+ T細(xì)胞可在外來抗原刺激下分化為不同亞型的效應(yīng)T細(xì)胞，在TGF-β單獨作用下分化成Treg細(xì)胞，在TGF-β與IL-6共同作用下分化為Th17細(xì)胞[19]。在抗CD4處理的小鼠關(guān)節(jié)中，增加Foxp3的表達(dá)，可抑制IL-17的產(chǎn)生，糾正Th17/Treg的比例，在一定程度上延緩RA的進(jìn)展[20]。Foxp3+ Treg細(xì)胞可在白介素-1（IL-1）、IL-6、IL-17、TNF-α等炎性細(xì)胞因子作用下，轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞，分泌IL-17，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。還有研究顯示，Treg的一種細(xì)胞亞群CD39+ Foxp3+ Treg細(xì)胞，可抑制Th17細(xì)胞IL-17的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)。

研究進(jìn)一步表明，RA早期患者Th17細(xì)胞增多，可產(chǎn)生IL-17以及TNF-α。RA患者滑膜Treg細(xì)胞Foxp3表達(dá)明顯升高，F(xiàn)oxp3水平與TNF-α呈顯著負(fù)相關(guān)，TNF-α能夠促使Foxp3去磷酸化，抑制Treg細(xì)胞合成，從而調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡[21-22]。因此，RA中針對TNF-α的治療，可調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡。

3 MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg在RA中的相互關(guān)系

IL-17由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞，介導(dǎo)滑膜細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，還可上調(diào)軟骨細(xì)胞及滑膜細(xì)胞MMPs的表達(dá)。鄔晶[23]研究表明RA早期患者血清IL-17與MMP-3的表達(dá)升高，且呈顯著正相關(guān)，可能與以Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，激活核轉(zhuǎn)錄因子[24]，上調(diào)各種細(xì)胞因子的表達(dá)，IL-17等炎性細(xì)胞因子的分泌增加，增強MMPs的活性，促使MMP-3表達(dá)增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Treg細(xì)胞表達(dá)下降時，TGF-β分泌減少，使TGF-β與IL-1β失衡，從而影響MMPs/TIMPs平衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞增加。由此或可推測Th17及Treg細(xì)胞的表達(dá)均可影響MMP-3水平，導(dǎo)致MMP-3/TIMP-1失衡。反過來，MMP-3的表達(dá)可影響IL-17+的Th17細(xì)胞的表達(dá)，導(dǎo)致Th17/Treg失衡。

有研究進(jìn)一步顯示，IL-17分泌MMP-1、MMP-3，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可促使MMP-1、MMP-3等的產(chǎn)生，TNF-α則可與MMP-1、MMP-3等共同參與骨損傷及骨破壞[15]。IL-17可顯著增強TNF-α的表達(dá)及關(guān)節(jié)破壞能力，兩者共同表達(dá)致使關(guān)節(jié)軟骨MMPs mRNA水平升高，其明顯高于IL-17或TNF-α單獨表達(dá)[25]。

由此可見，MMP-3與Th17細(xì)胞在RA的發(fā)生機制中有密切的聯(lián)系，兩者與TNF-α之間的關(guān)系有待研究，其變化或可影響RA中MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg的平衡。

4 MMP-3/TIMP-1、Th17/Treg有望成為TNF-α拮抗劑治療RA的療效預(yù)測指標(biāo)

近年來，TNF-α拮抗劑在臨床上的應(yīng)用為RA的治療譜寫了新的篇章。陳曉明等[26]以大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型為基礎(chǔ)，表明來氟米特聯(lián)合依那西普可降低IL-1β、TNF-α和MMP-3的血清水平。依那西普治療RA的臨床研究發(fā)現(xiàn)，依那西普可明顯下調(diào)血清MMP-1、MMP-3的水平，也可降低血沉、C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)，使MMP-3/TIMP-1下降，提示或可延緩關(guān)節(jié)損害。國內(nèi)英夫利昔單抗治療RA的研究發(fā)現(xiàn)[27]，血清MMP-2、MMP-3、MMP-9的水平出現(xiàn)下降。國外英夫利昔單抗治療RA的文獻(xiàn)報道，抗TNF-α抗體可顯著降低活動期RA患者的血清MMP-1、MMP-3、MMP-9和TIMP水平，同時伴隨MMPs/TIMPs比例的下降。

Koenders等[28]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，與單獨使用抗腫瘤壞死因子相比，聯(lián)合阻斷IL-17和TNF可明顯改善小鼠膝關(guān)節(jié)損傷，并且對晚期膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型依然奏效。依那西普治療后可顯著降低活動期RA患者IL-17+ Th17細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群，達(dá)到治療RA的目的[29]。采用依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的研究顯示[30]，治療后，RA患者外周血TNF-α、IL-6及IL-17的表達(dá)較治療前明顯下降。Fischer等[31]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TNF-α和IL-17在促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞中MMPs的生成方面具有協(xié)同作用，因此雙特異性抗TNF-α/IL-17抗體在治療RA上表現(xiàn)出優(yōu)越的功效。TNF-α拮抗劑可降低Th17細(xì)胞的表達(dá)，糾正Th17/Treg比例，改善臨床癥狀。

綜上所述，RA發(fā)生機制是多種因素共同作用的結(jié)果。一方面，MMP-3、TIMP-1、Th17、Treg均參與RA的發(fā)生發(fā)展，且在RA的發(fā)生中關(guān)系密切；另一方面，TNF-α拮抗劑可阻斷MMP-3的高水平，下調(diào)IL-17的水平，降低Th17細(xì)胞數(shù)量，從而調(diào)節(jié)MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg，達(dá)到治療RA的目的。MMP-3/TIMP-1及Th17/Treg平衡在RA中的作用、相互關(guān)系及對TNF-α拮抗劑的療效預(yù)測有待進(jìn)一步研究，這可能將為RA尋找到新的治療靶點。

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（收稿日期：2018-01-11）