呂曉東，劉勇明，龐立健，劉 創(chuàng)，劉妍彤，王斯涵，石 巖

(1.遼寧中醫(yī)藥大學，沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，沈陽 110847)

原發(fā)性痛經(jīng)(primary dysmenorrhea，PD)是指女性在行經(jīng)期間或月經(jīng)前后出現(xiàn)的下腹部墜脹疼痛并伴有乳房脹痛、腰骶酸痛、泛惡嘔吐、面色蒼白、四肢厥逆、冷汗淋漓等癥狀，隨月經(jīng)周期而發(fā)，但無生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變[1]，中醫(yī)稱之為“經(jīng)行腹痛”“痛經(jīng)”。調(diào)查顯示，我國青少年痛經(jīng)的發(fā)生與喜食冷飲、負性心理、月經(jīng)不調(diào)、熬夜或睡眠欠佳等均有密切關(guān)系[2]。當前治療痛經(jīng)的方法較多[3]，中醫(yī)外治法以其起效迅速、范圍廣泛、安全有效、直達病處、藥效持久等治療優(yōu)勢廣泛應(yīng)用于原發(fā)性痛經(jīng)的治療[4]，目前關(guān)于此類研究較多，本研究即對隔物灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)文獻進行了系統(tǒng)分析，以期為PD患者及臨床實踐提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索PubMed、CBM、CNKI、VIP、WANFANG DATA數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的學術(shù)論文，檢索日期截止于2016年7月11日，語種不限。

1.2 納入和排除標準

根據(jù)PICO原則，納入隔物灸干預(yù)PD的臨床隨機對照試驗，文獻中提及明確的診斷標準與療效評定標準。其中觀察組為單純隔物灸治療，對照組采用中藥或西藥治療，干預(yù)時限至少為3個月經(jīng)周期。結(jié)局指標判定時需有明確的療效評定標準，以臨床療效、痛經(jīng)癥狀積分、不良反應(yīng)發(fā)生情況、血PGF2α/PGE2含量、血ET-1/NO含量作為結(jié)局指標?？紤]隔物灸研究的特殊性，對是否設(shè)盲不作特殊要求。對于綜述、專家經(jīng)驗報道、個案報道、動物實驗或未設(shè)對照組，或觀察組給予聯(lián)合其他療法干預(yù)，對照組給予其他中醫(yī)外治法干預(yù)或未經(jīng)證實有效或非常規(guī)藥物療法的隨機對照試驗予以排除。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索公開發(fā)表的關(guān)于隔物灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的隨機對照試驗，以“痛經(jīng)”“間接灸”“隔物灸”“隔藥灸”為中文檢索詞，以“dysmenorrhea、menorrhalgia”“indirect moxibustion、herbs-partition moxibusition”為英文檢索詞，采取題名、主題詞等字段組合的方法進行檢索。

表1 納入文獻基本情況

注:T=觀察組，C=對照組；干預(yù)/隨訪時間中，M為月或月經(jīng)周期；診斷標準：①中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則；②中醫(yī)病證診斷療效標準；③中醫(yī)婦科學；④婦產(chǎn)科學；⑤婦科疾病診斷標準；⑥最新國內(nèi)外疾病診療標準。結(jié)局指標：①臨床療效；②痛經(jīng)癥狀積分；③不良反應(yīng)發(fā)生情況；④血PGF2α含量；⑤血PGE2含量；⑥血ET-1/NO含量。結(jié)局判定指標：①中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則；②中醫(yī)病證診斷療效標準

1.4 文獻提取

由2名評價員依據(jù)文獻的納入和排除標準，篩選出可能符合的文獻，意見一致者納入，有分歧者通過第三方?jīng)Q定其是否納入。

1.5 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane Handbook 5.1 質(zhì)量評價標準評估偏倚風險以及改良Jadad量表[5]評價納入文獻方法學質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk,RR)或相對比值(odds ratio,0R)，連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)或標準化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)，計算95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%)。采用χ2檢驗方法對各納入文獻的結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，采用“倒漏斗圖”分析所納入研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

圖1顯示，初步檢出217篇文獻，其中中文文獻206篇，英文文獻11篇，剔除重復(fù)文獻82篇，最終納入文獻13篇，根據(jù)PRISMA聲明[7]要求制定文獻篩選流程圖如下。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本情況

表1顯示，本研究共納入文獻13篇，均為RCT試驗。共納入1524例患者，觀察組775例，給予單純隔物灸治療；對照組749例，給予中藥或西藥治療方案，治療療程為3個月經(jīng)周期。比較研究觀察組和對照組的基線特征顯示，13個研究一般資料的基線相似性較好，具有可比性。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

表2圖2顯示，采用改良Jadad量表對納入的13篇原始研究進行評價，其中5分文獻1篇，4分文獻1篇，3分文獻5篇，2分文獻6篇，高質(zhì)量文獻共計2篇，低質(zhì)量文獻共計11篇。

表2 納入文獻質(zhì)量評價

圖2 納入文獻偏倚風險結(jié)果總結(jié)

圖3 PD患者臨床療效meta分析

圖4 PD患者臨床療效敏感性分析

圖5 PD患者痛經(jīng)癥狀積分meta分析

圖6 PD患者痛經(jīng)癥狀積分敏感性分析

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效(總有效率) 圖3、4顯示，所納入的13個RCTs均報道了隔物灸治療PD的總有效率，共包括1524例患者，其中有5個RCTs給予西藥治療，8個RCTs給予中藥治療，根據(jù)是否對PD行不同治療進行亞組分析。結(jié)果顯示，隔物灸組治療PD的總有效率高于中藥、西藥對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.11，95%CI(1.07,1.15)，P=0.007；RR=1.19，95%CI(1.10,1.28)，P=0.76]。對中藥組分析發(fā)現(xiàn)，張欣等[11]研究對象全部為在校大學生，與其他研究存在顯著臨床異質(zhì)性。剔除上述1篇文獻行隔物灸治療PD總有效率的敏感性分析，結(jié)果顯示各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.41，I2=4%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示隔物灸治療PD的臨床療效明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.14，95%CI(1.10,1.18)，P<0.00001]。

2.4.2 痛經(jīng)癥狀積分 圖5、6顯示，所納入的13個 RCTs有7個研究評價痛經(jīng)癥狀積分，進行Meta分析結(jié)果顯示，痛經(jīng)癥狀積分合成結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.00001，I2=86%)。對7個RCTs全面分析發(fā)現(xiàn)，雷海燕等[15]關(guān)于痛經(jīng)不同程度的記錄與癥狀積分存在顯著統(tǒng)計學異質(zhì)性，剔除上述1篇文獻行隔物灸治療PD痛經(jīng)癥狀積分的敏感性分析，結(jié)果顯示各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.29，I2=19%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示隔物灸治療PD的痛經(jīng)癥狀積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.16，95%CI(-1.46,-0.87)，P<0.00001]。

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 圖7顯示，所納入的13個RCTs有4個研究提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中2個研究結(jié)果顯示，研究過程中未見不良反應(yīng)；2個研究結(jié)果顯示，觀察組未見不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、頭暈頭痛等癥狀。Meta分析結(jié)果顯示，隔藥灸治療PD不良反應(yīng)發(fā)生情況的合成結(jié)果間具有較好的同質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示隔物灸治療PD的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.01，95%CI(0.00,0.11)，P<0.0001]。

圖7 PD患者不良反應(yīng)發(fā)生情況Meta分析

圖8 PD患者血PGF2α含量變化Meta分析

圖9 PD患者血PGE2含量變化Meta分析

2.4.4 血PGF2α含量 圖8顯示，所納入的13個RCTs有3個研究報告了隔物灸治療后，PD患者血前列腺素F2α(prostaglandins F2α,PGF2α)的含量變化，共包括366例患者。由于李新華[13]、葛建軍等[19]給予pg/mL單位進行測量，李文麗[20]給予pmol/L單位進行測量，進行Meta分析時采用SMD作為指標。對于血PGF2α含量變化，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，采用隨機效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示各組患者血PGF2α含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義[SMD=0.30，95%CI(-1.31,1.91)，P=0.71]，故采用描述性分析。

2.4.5 血PGE2含量 圖9顯示，所納入的13個RCTs有2個研究報告了隔物灸治療后，PD患者血前列腺素E2(prostaglandins E2,PGE2)的含量變化，共包括286例患者。由于李新華[13]給予pg/mL單位進行測量，李文麗[20]給予pmol/L單位進行測量，行Meta分析時采用SMD作為指標。對于血PGE2含量變化，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.0002，I2=93%)。采用隨機效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示各組患者血PGE2含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.22，95%CI(-1.18,-0.74)，P=0.66]，故采用描述性分析。

2.4.6 血ET-1含量 圖10顯示，所納入的13個RCTs有2個研究報告了隔物灸治療后，PD患者血內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)的含量變化，共包括286例患者。對于血ET-1含量變化，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.10，I2=64%)，采用隨機效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示各組患者血ET-1含量變化比較差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-8.52，95%CI(-16.18,-0.85)，P=0.03]。

2.4.7 血NO含量 圖11顯示，所納入的13個RCTs有2個研究報告了隔物灸治療后，PD患者血一氧化氮 (nitric oxide,NO)的含量變化，共包括286例患者。對于血NO含量變化，各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示各組患者血NO含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.98，95%CI(0.11,1.86)，P=0.03]。

圖10 PD患者血ET-1含量變化的Meta分析

圖11 PD患者血NO含量變化Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚評估

圖12顯示，13篇文獻的發(fā)表性偏倚檢驗結(jié)果表明漏斗圖基本對稱，其中1篇文獻[11]數(shù)據(jù)落在漏斗圖之外，采用敏感性分析，剔除漏斗圖上位于漏斗之外的研究[11]，結(jié)果顯示具有統(tǒng)計學異質(zhì)性，分析發(fā)現(xiàn)此篇的研究對象全部為在校大學生，與其他研究存在臨床異質(zhì)性(剔除后效應(yīng)合并值為1.14[1.10,1.18]，原來為1.13[1.09,1.17]。

3 討論

隔物灸首載于葛洪《肘后備急方》，屬艾灸療法，不僅具有艾灸溫經(jīng)散寒、扶陽固脫、消瘀散結(jié)、防病保健的功效，又因所選藥物的不同凸顯中醫(yī)特色，臨床上應(yīng)用廣泛[21]。

本研究結(jié)果顯示，隔物灸治療 PD的總有效率、緩解患者疼痛癥狀及降低不良反應(yīng)發(fā)生情況均優(yōu)于對照組。有13個RCTs研究了隔物灸治療PD的臨床療效，其中1個RCT存在臨床異質(zhì)性，最終納入定量合成分析文獻12篇，且文獻質(zhì)量較低?；谖墨I質(zhì)量偏低和實施藥物、材料的不同，以及各研究對照組用藥的不同，故結(jié)論應(yīng)慎重應(yīng)用。有7個RCTs報道了隔物灸治療前后PD患者痛經(jīng)癥狀積分情況，其中1個RCT存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，對于隔物灸在緩解PD患者痛經(jīng)癥狀方面仍需多中心、大樣本、正確實施盲法的研究予以證實。有4個RCTs報道了隔物灸治療PD患者前后的不良反應(yīng)，對于不良反應(yīng)的Meta評價納入標準包括RCT以及非對照研究，故結(jié)論應(yīng)用亦需慎重。

原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病機制迄今仍未完全闡明，然而已有研究表明，前列腺素可調(diào)控子宮平滑肌的收縮和舒張，被認為是痛經(jīng)形成的根本機制[6]，血PGF2α含量與患者疼痛程度呈正相關(guān)，血PGE2含量與患者疼痛程度呈負相關(guān)，有效降低血PGF2α/PGE2比值則能使疼痛程度得以緩解[22]。本次研究納入的RCTs中均顯示，隔物灸能有效降低PGF2α濃度，升高PGE2濃度，Meta分析結(jié)果顯示血PGF2α含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義，血PGE2含量變化差異有統(tǒng)計學意義。此外現(xiàn)代醫(yī)學認為，PD的發(fā)生與體內(nèi) ET-1、NO的含量變化密切相關(guān)[23]。ET-1是子宮血管的強烈收縮劑，NO參與外周及中樞水平的痛覺調(diào)適，對于子宮血管張力和血流量中二者發(fā)揮了協(xié)調(diào)作用。本次研究納入的2個RCTs中，均顯示隔物灸能有效降低ET-1濃度，升高NO濃度。Meta分析結(jié)果顯示，血ET-1/NO含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義。關(guān)于隔物灸有效調(diào)節(jié)PD患者的PGF2α/PGE2、ET-1/NO含量變化，仍有待開展多中心、大樣本的研究。

本研究尚存在一定的局限性，一是納入原始研究文獻方法學質(zhì)量評價普遍偏低，對于隨機方法、分配隱藏、病例脫落原因無確切說明，治療方案選擇盲法較難實現(xiàn)；二是RCTs樣本含量較小，缺乏多中心、大樣本的協(xié)作性研究；三是缺乏灰色文獻以及未能獲取尚未發(fā)表的研究；四是缺乏外文文獻研究，國外數(shù)據(jù)庫未對SCI、EMbase、Springer及Science director等權(quán)威數(shù)據(jù)庫進行檢索，存在檢索不全面的風險；五是缺乏遠期隨訪，未對PD患者生活質(zhì)量進行評價。

4 結(jié)語

中醫(yī)學認為，PD盡管其癥狀繁雜、病因各異，但其病機無外乎實屬“不通則痛”，虛屬“不榮則痛”，隔物灸可有效改善PD患者的疼痛癥狀。本研究按照循證醫(yī)學的原則與方法進行評價分析，證實了隔物灸對PD的有效性。由于本研究納入的文獻質(zhì)量及數(shù)量有限，會影響到系統(tǒng)評價結(jié)論的強度，因此期待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗對結(jié)論進行證實[24]。此外，有必要進一步評價隔物灸對PD患者生活質(zhì)量的影響。