徐元春 康程 王細(xì)先 游建群 張艷婷 季宇

隨著妊娠的進(jìn)展，母兒對(duì)甲狀腺激素的需求量不斷增加。妊娠合并甲減患者體內(nèi)甲狀腺激素降低會(huì)引起胎兒智力發(fā)育異常，并可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠高血壓疾病，圍產(chǎn)兒的發(fā)病率及死亡率很高[1，2]。有研究顯示充足的甲狀腺激素（LT4）治療使甲狀腺功能恢復(fù)正常后，可大大降低這些并發(fā)癥的發(fā)生率[1～3]。說明妊娠期充足的甲狀腺激素供應(yīng)對(duì)保證母體及后代的健康至關(guān)重要。目前對(duì)妊娠合并甲減患者服用LT4治療后可改善妊娠結(jié)局的研究較多[1～3]，但對(duì)其甲功變化規(guī)律及服用LT4治療劑量變化趨勢(shì)及相關(guān)性的報(bào)道較少。本研究就妊娠合并甲減患者在不同時(shí)期服用LT4治療劑量及甲功變化規(guī)律進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月～2017年6月在我院建檔、產(chǎn)檢并分娩的妊娠合并甲減患者90例，年齡23～37歲，平均（27.5±3.3）歲；平均孕周（7.5±3.3）周；初產(chǎn)婦54例，經(jīng)產(chǎn)婦36例。臨床甲減32例作為A組，亞臨床甲減58例作為B組。A組32例中，孕前診斷26例，孕期診斷6例；慢性甲狀腺炎17例，Grave'S甲亢I131治療及/或藥物治療后甲減6例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后甲減5例，甲狀腺癌術(shù)后甲減4例。B組58例中，孕前診斷7例，孕期診斷51例；慢性甲狀腺炎10例，甲亢藥物治療后亞甲減4例，原發(fā)性亞甲減44例。入組標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁?；符合臨床甲減及亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)，無論甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是否陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的內(nèi)外科合并癥；嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥；治療依從性較差者。兩組年齡、孕周、孕產(chǎn)史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。孕前診斷甲減者均甲功控制正常后妊娠。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 甲減的診斷依據(jù)血清學(xué)指標(biāo)，表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高，F(xiàn)T4或FT3水平下降(臨床甲減)或正常(亞臨床甲減)[4]。如果血清TSH＞10 mIU/L，無論FT4是否降低均按臨床甲減處理[4]。TSH正常范圍及治療目標(biāo)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)2012年《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[4]：早孕期為 0.1～2.5 mIU/L，中孕期為 0.2～3.0 mIU/L，晚孕期為 0.3～3.0 mIU/L。

1.3 方法 對(duì)孕前檢查及早孕期（孕6～12周）建冊(cè)的患者常規(guī)進(jìn)行甲功篩查，一但確診臨床甲減和亞臨床甲減，由內(nèi)分泌科副主任及以上醫(yī)師制定用藥方案，立即給予左甲狀腺素鈉片(LT4）治療，根據(jù)TSH的升高程度，給予不同的起始劑量：TSH為2.5～5.0mIU/L時(shí)，LT4給予25～50μg/d；TSH為5.0～8.0mIU/L時(shí)，LT4 給予 50～75μg/d；TSH大于10mIU/L時(shí)，LT4給予100μg/d替代。每隔2～4周檢測(cè)甲功1次。一般最大劑量不超過200μg/d。LT4晨起空腹服用，與孕期維生素、鈣劑、葉酸等藥物間隔4h。按甲功結(jié)果調(diào)整用量，以最小有效劑量連續(xù)治療直至分娩，產(chǎn)后如果甲功正?？赏Ｖ褂盟帯?/p>

1.4 觀察指標(biāo) 美國貝克曼庫爾特UniCeltm DxI 800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，熒光免疫分析法檢測(cè)患者促甲狀腺素水平（TSH的參照值為0.49～4.91μIU/ml）。放射免疫法檢測(cè)患者三碘甲腺原氨酸水平（FT3的參照值為3.85～6.0pmol/L）及游離甲狀腺素水平（FT4的參照值為7.9～14.4pmol/L）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集本組所得數(shù)據(jù)，選用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間相關(guān)指標(biāo)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者孕前、孕期及產(chǎn)后服用LT4劑量與TSH變化的比較 A組孕前26例（81.25%）服用LT4，服用劑量為（46.0±21.7）μg/d，B組孕前7例（12.07%）服用 LT4，劑量為（25.0±0.0）μg/d；產(chǎn)后 1～3d A 組30例（93.75%）服用 LT4，劑量為（52.2±33.9）μg/d；B組僅29例（50.00%）服用，劑 量 為（30.4±10.1）μg/d；產(chǎn)后42d A組16例（50.00%）服用，劑量為（43.8±21.9）μg/d，而B組僅6例（10.34%）服用，劑量為（25.0±0.0）μg/d。A組患者在產(chǎn)前、產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)患病的所占百分比及服藥量明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與B組比較，A組患者所有孕周服用LT4的劑量均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），孕前已服用LT4治療的甲減患者，孕期LT4劑量平均增加為70%～90%。見表1。因兩組患者均按照TSH測(cè)定值來調(diào)整LT4的服用劑量，治療的目標(biāo)值孕前及孕早期均＜2.5μIU/ml，孕中、晚期＜3.0μIU/ml，故兩組患者孕前、孕期及產(chǎn)后TSH值雖有差異，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）, 見表1。

2.2 兩組患者不同階段FT4及FT3變化的比較與B組比較，A組患者僅在產(chǎn)后42d的FT4、FT3值較高（P＜0.05）,其余各階段差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

2.3 兩組患者服用LT4劑量與血清TSH、FT4和FT3水平的變化規(guī)律 隨著孕周的增加，兩組患者服用LT4的劑量均增加。孕前至孕22周變化較大，A組劑量從（46.0±21.7）μg/d增至孕22周的（85.0±43.3）μg/d，B 組劑量從（25.0±0.0）μg/d增至（41.9±18.3）μg/d。兩組患者孕22～37周均保持穩(wěn)定，波動(dòng)不大，A組平均劑量波動(dòng)在81.5～89.6μg/d，B組平均劑量波動(dòng)在41.9～48.8μg/d。產(chǎn)后均下降。見表1。

A組TSH從孕前的（4.7±2.5）μIU/ml降至孕14周的（2.3±1.6）μIU/ml，B 組 TSH從孕前的（3.1±0.4）μIU/ml降至孕14周的（2.8±1.2）μIU/ml。隨后孕期兩組TSH基本穩(wěn)定，A組平均值波動(dòng)在1.6～2.2μIU/ml，B組波動(dòng)在2.0～2.7 μIU/ml。產(chǎn)后均有所增加，見表1。孕前及孕早期，LT4初始劑量越高，后續(xù)需要的劑量也越高。但兩組患者在不同階段服用LT4劑量的增幅變化一致，同時(shí)，TSH值較為恒定，描繪出的曲線形態(tài)一致。同樣發(fā)現(xiàn)FT4和FT3也呈此趨勢(shì)，見表2。提示在各個(gè)階段兩組患者服用LT4的增量、血清TSH、FT4和FT3水平變化規(guī)律比較差異不顯著（P＞0.05），見圖 1a、1b。

2.4 兩組患者不良妊娠結(jié)局的比較 兩組患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較無明顯差異(P＞0.05), 均未出現(xiàn)死胎、死產(chǎn)、新生兒窒息、死亡等不良妊娠結(jié)局,見表3。

表1 兩組甲減患者不同階段LT4用量及TSH水平變化的比較（±s）

表1 兩組甲減患者不同階段LT4用量及TSH水平變化的比較（±s）

孕周 LT4（μg/d） t P TSH（μIU/ml） t P A組 B組 A組 B組孕前 46.0±21.7 25.0±0.0 3.987 0.001 4.7±2.5 3.1±0.4 1.449 ＞0.05早孕 59.7±28.9 25.7±18.1 4.428 ＜0.001 2.4±1.6 3.0±3.5 -1.804 ＞0.05孕14周 71.9±38.5 34.1±22.2 3.63 0.001 2.3±1.6 2.8±1.2 -1.484 ＞0.05孕18周 77.2±44.7 34.0±16.4 3.627 0.002 2.0±1.9 2.7±1.3 -1.4 ＞0.05孕22周 85.0±43.3 41.9±18.3 3.919 0.001 1.9±1.9 2.6±1.2 -1.466 ＞0.05孕26周 89.6±48.6 47.3±19.4 3.359 0.004 2.1±3.0 2.4±0.9 -0.38 ＞0.05孕30周 81.5±46.3 48.7±21.1 2.795 0.012 1.6±1.4 2.0±1.1 -1.263 ＞0.05孕33周 86.1±48.2 48.6±22.1 2.973 0.008 1.7±1.4 2.0±1.1 -0.974 ＞0.05孕37周 89.9±50.1 48.8±22.1 3.403 0.003 2.2±1.9 2.2±1.3 0.107 ＞0.05產(chǎn)后 1～3d 52.2±33.9 30.4±10.1 2.765 0.011 3.8±1.7 3.1±2.1 1.138 ＞0.05產(chǎn)后 42d 43.8±21.9 25.0±0.0 3.426 0.004 3.4±1.2 2.6±1.5 1.562 ＞0.05

表2 兩組甲減患者不同階段FT4及FT3水平變化的比較（pmol/L，±s）

表2 兩組甲減患者不同階段FT4及FT3水平變化的比較（pmol/L，±s）

孕周 FT4 t P FT3 t P A組 B組 A組 B組孕前 11.4±5.0 12.0±1.2 -1.870 ＞0.05 4.3±0.9 4.8±0.5 0.705 ＞0.05早孕 11.4±3.6 9.7±1.3 1.846 ＞0.05 4.6±0.7 4.5±0.8 0.187 ＞0.05孕14周 10.0±3.4 9.9±1.4 0.172 ＞0.05 4.5±0.8 4.6±0.4 -0.394 ＞0.05孕18周 9.8±3.5 9.2±1.2 0.661 ＞0.05 4.3±0.7 4.4±0.5 -1.059 ＞0.05孕22周 9.1±3.1 8.3±1.0 1.004 ＞0.05 4.2±0.6 4.2±0.4 0.016 ＞0.05孕26周 8.4±2.6 8.5±1.1 -0.112 ＞0.05 3.9±0.7 4.0±0.5 -0.886 ＞0.05孕30周 8.8±2.8 8.3±1.0 0.755 ＞0.05 3.9±0.5 3.9±0.4 0.187 ＞0.05孕33周 8.8±3.0 8.4±1.0 0.720 ＞0.05 4.0±0.6 3.8±0.4 1.246 ＞0.05孕37周 8.5±3.1 8.2±1.5 0.492 ＞0.05 3.9±0.6 3.6±0.5 1.824 ＞0.05產(chǎn)后1～3d 10.6±4.5 8.0±1.8 1.948 ＞0.05 3.8±1.2 3.4±0.4 1.453 ＞0.05產(chǎn)后 42d 12.5±4.0 9.6±1.7 2.684 0.012 5.6±0.9 4.4±0.9 3.577 0.001

圖1 a A組LT4劑量與血清TSH、FT4和FT3水平的變化

圖1 bB組LT4劑量與血清TSH、FT4和FT3水平的變化

表3 兩組不良妊娠結(jié)局的比較[n（%）]

3 討論

健康的孕婦通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)可增加內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌。母體對(duì)甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在孕4～6周，以后逐漸升高，直至孕20周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩[2,5]。胎兒甲狀腺于孕10～12周開始形成，孕18～20周胎兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸開始形成并分泌TSH，隨著TSH濃度的增加T4的水平開始增高，故孕12周以前(孕早期)胎兒甲狀腺激素完全依賴母體供應(yīng)[2]。

臨床甲減患者孕前應(yīng)給予LT4使甲功恢復(fù)正常后再妊娠。治療的目標(biāo)值為血清TSH＜2.5mIU/L[4]。妊娠后LT4的劑量大約需要增加30%～50%[4,5]，有文獻(xiàn)報(bào)道需要增加達(dá)70%或更高[6]，甲狀腺切除和I131消融治療引起的臨床甲減可能需要更大劑量[6,7]。我們的研究支持此觀點(diǎn)。臨床甲減患者在孕前、孕期各個(gè)階段及產(chǎn)后LT4劑量均高于亞臨床甲減患者，隨著孕周的增加臨床甲減和亞臨床甲減患者服用LT4的劑量均增加。孕前至孕22周變化較大，孕22～37周均保持穩(wěn)定，產(chǎn)后下降，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[2,5]，這可能與孕20周后胎兒甲功已經(jīng)可逐漸滿足自身需求,且母體甲功已達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定的水平有關(guān),故孕20周后對(duì)甲功的監(jiān)測(cè)周期可逐漸延長(zhǎng)。

臨床甲減和亞臨床甲減的患者均按照TSH檢測(cè)結(jié)果來調(diào)整LT4劑量，治療的目標(biāo)值一致[4]，所以兩者甲功及LT4劑量變化趨勢(shì)差異不大，這與文獻(xiàn)一致[2,5]。本研究孕前接受治療的甲減患者，孕期LT4治療劑量平均增加為70%～90%。因妊娠期甲減對(duì)甲狀腺激素的需求量增加是妊娠所致，所以妊娠期甲減孕婦產(chǎn)后LT4劑量可降至孕前水平或停用，并在產(chǎn)后6周復(fù)查血清TSH水平，調(diào)整LT4劑量。

本研究中兩組患者均未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，且比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與所有患者均接受了LT4的替代治療，改善了妊娠結(jié)局有關(guān)。由于我們?nèi)狈Ρ締挝患暗貐^(qū)的妊娠期(早孕、中孕、晚孕期)特異的血清甲功指標(biāo)參考值，按照2012中華醫(yī)學(xué)會(huì)《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》及美國ATA標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)亞臨床甲減的過度診斷[3,8]，從而將部分正常孕婦納入患病組，可能導(dǎo)致分析偏倚。2017年美國ATA重新制定關(guān)于妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[9]，將孕期TSH值正常范圍定為4mIU/L，但該標(biāo)準(zhǔn)是否適合我國妊娠合并甲狀腺疾病患者仍有待商榷。本研究病例數(shù)較少，應(yīng)在今后的工作中進(jìn)行大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，并進(jìn)行本地區(qū)妊娠各期甲狀腺功能參考值的設(shè)定，使得診斷及治療更精準(zhǔn)。