周宏 鄧小華

近年來(lái)，2型糖尿病的發(fā)病形勢(shì)日益嚴(yán)峻，糖尿病腎病作為2型糖尿病的微血管并發(fā)癥之一也引起了廣泛關(guān)注。我國(guó)一項(xiàng)2009～2012年的社區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示，2型糖尿病并發(fā)腎病的患者比例高達(dá)30%～50%[1]，表明2型糖尿病極易發(fā)展至糖尿病腎病階段[2]。由此可見(jiàn)，2型糖尿病腎病已成為威脅我國(guó)居民健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。有研究顯示，2型糖尿病腎病不僅會(huì)破壞患者的腎臟功能，還易引發(fā)骨質(zhì)疏松，損壞骨微結(jié)構(gòu)，增加骨脆性，導(dǎo)致骨折等并發(fā)癥的發(fā)生[3,4]。因此，本研究對(duì)不同分期2型糖尿病腎病患者骨密度及骨代謝標(biāo)志物水平的變化進(jìn)行分析，旨在為臨床監(jiān)測(cè)2型糖尿病腎病并發(fā)骨質(zhì)疏松提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月～2017年1月于我院就診的160例2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，其中男98例，女62例，平均年齡（67.12±10.13）歲，平均病程（13.28±5.39）年；均符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并排除伴有肝臟疾病及甲狀腺功能異常、酮癥酸中毒、庫(kù)欣綜合征等內(nèi)分泌代謝疾病，先天性骨病、骨轉(zhuǎn)移癌等影響鈣、磷代謝的疾病，以及有長(zhǎng)期激素等其他影響骨代謝藥物治療史者。根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定的糖尿病腎病防治臨床建議[5]，以尿中微量白蛋白/肌酐（microalbuminuria/creatinine，MA/Cr）和血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平作為分組標(biāo)準(zhǔn)，將160例2型糖尿病患者分為正常白蛋白尿組（A組，尿MA/Cr ＜30mg/g）37例、微量白蛋白尿組（B組，尿MA/Cr 30～300mg/g）39例、臨床白蛋白尿組（C組，尿MA/Cr＞300mg/g）28例和腎功能不全組（D 組，Scr高于正常值）56例。

1.2 方法

1.2.1 一般情況采集 記錄所有患者的性別、年齡、病程，測(cè)量身高、體重、腰圍，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）= 體重（kg）/身高（m）2。

1.2.2 血生化及骨代謝指標(biāo)檢測(cè) 采集患者空腹靜脈血，血鈣（Ca）及血磷（P）水平采用高效液相色譜法測(cè)定，空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)BG）采用己糖激酶法測(cè)定，檢測(cè)儀器應(yīng)用貝克曼全自動(dòng)

生化分析儀AU5800（美國(guó)，貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)）；N端骨鈣素（N-terminal osteocalcin，N-MID）、I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（total N-terminal propeptide of type I collagen，PINP）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-C-telopeptides of type I collagen，β-CTX）水平采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定，檢測(cè)儀器應(yīng)用Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀（日本，奧林巴斯公司生產(chǎn)）。

1.2.3 骨密度測(cè)定 分別測(cè)定腰椎L1～4、股骨近端的骨密度（bone mineral density，BMD），檢測(cè)儀器為OSTEOCORE2型雙能X線骨密度儀（法國(guó)，MEDILINK公司生產(chǎn)），骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》（2011年）[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較 4組患者性別、年齡、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；4組患者病程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

2.2 各組血生化指標(biāo)比較 4組間FBG、HbA1c、Ca、P比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中，C組FBG、HbA1c均顯著高于A、B、D組（P＜0.05），D組P水平顯著高于A、B、C組（P＜0.05）；A、B組Ca水平顯著高于 C、D 組（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

2.3 各組骨代謝指標(biāo)比較 與A組相比，B、C、D組N-MID、PINP均呈顯著降低趨勢(shì)（P＜0.05），且C、D組顯著低于B組（P＜0.05）；與A組相比，B、C、D組β-CTX呈顯著上升趨勢(shì)（P＜0.05），其中C、D組顯著高于B組（P＜0.05），D組顯著高于C組（P＜0.05）。與A組相比，B、C、D組腰椎BMD及股骨近端BMD均呈顯著下降趨勢(shì)，且C、D組顯著低于A、B組（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

2.4 2型糖尿病腎病患者各指標(biāo)與骨密度的相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果顯示，腰椎BMD及股骨近端BMD分別與MA/Cr、P、β-CTX呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；腰椎 BMD 及股骨近端 BMD 與 Ca、N-MID、PINP 呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表 4。

表 1 各組一般資料比較（±s）

表 1 各組一般資料比較（±s）

組別 男/女 年齡（歲） BMI（kg/m2） 病程（年）A 組（n=37） 22/15 52.17±6.81 24.56±3.23 12.53±3.87 B組（n=39） 23/16 51.36±5.77 25.11±3.82 8.63±2.72 C組（n=28） 17/11 51.44±6.53 24.69±3.17 13.42±4.11 D 組（n=56） 36/20 52.09±6.79 24.82±3.25 17.13±5.53 F/χ20.3560.1640.18229.776 P 0.949 0.920 0.909 0.000

表2 各組血生化指標(biāo)比較（±s）

表2 各組血生化指標(biāo)比較（±s）

注：與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 FBG（mmol/L）HbA1c（%）Ca（mmol/L） P（mmol/L）A組（n=37） 8.13±1.22 8.04±1.21 2.52±0.21 1.09±0.11 B 組（n=39） 8.95±1.31 8.81±1.32 2.66±0.18 1.12±0.13 C 組（n=28） 9.57±0.99ab9.72±1.67ab2.21±0.15ab 1.19±0.17D組（n=56）9.01±0.81ac 9.02±1.41c2.18±0.11ab1.51±0.52abc F 10.112 8.071 86.822 17.003 P 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 各組骨代謝指標(biāo)及骨密度比較（±s）

表3 各組骨代謝指標(biāo)及骨密度比較（±s）

注：與 A 組比較，aP＜0.05；與 B 組比較，bP＜0.05；與 C 組比較，cP＜0.05

組別 骨代謝指標(biāo) BMD（g/cm2）N-MID（ng/ml） PINP（ng/ml） β-CTX（pg/ml) 腰椎（L1～4） 股骨近端A 組（n=37） 16.32±5.15 36.24±12.13 379.18±60.51 0.95±0.21 0.91±0.15 B 組（n=39） 14.09±4.53a 29.33±8.05a 406.69±55.27a 0.83±0.15 0.85±0.13 C 組（n=28） 12.13±4.19ab 24.12±7.43ab 432.53±45.18ab 0.79±0.11ab 0.73±0.09ab D 組（n=56） 12.07±4.08ab 23.09±6.61ab 451.27±35.15abc 0.71±0.08ab 0.69±0.07ab F 7.896 19.404 17.898 21.853 35.707 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 2型糖尿病腎病患者各指標(biāo)與骨密度的相關(guān)性分析

3 討論

糖尿病腎病是2型糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率約占2型糖尿病患者總數(shù)的20.5%[6]。有研究顯示[7,8]，糖尿病合并腎病患者是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的高危人群，由于其鈣磷代謝障礙，更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。因此，探討2型糖尿病腎病患者骨密度及骨代謝情況具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，臨床白蛋白尿組與腎功能不全組患者Ca水平均明顯低于正常白蛋白尿組與微量白蛋白尿組患者，而腎功能不全組患者P水平明顯高于其余3組。究其原因，可能是因?yàn)槟I臟病變進(jìn)展至臨床白蛋白尿及腎功能不全時(shí)，腎臟處于高過(guò)濾狀態(tài)，滲透性利尿促進(jìn)尿中排出大量Ca，同時(shí)減少腸鈣吸收，因此血鈣濃度降低[9]；腎功能不全時(shí)，1-α羥化酶功能受限，血鈣含量降低的同時(shí)尿P排泄障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血中P含量升高[10]。而Ca及P的代謝紊亂則進(jìn)一步提示2型糖尿病腎病患者存在骨密度及骨代謝異常。

N-MID是由成骨細(xì)胞分泌的特異性非膠原蛋白質(zhì)，是反映骨形成率、骨轉(zhuǎn)換率的有效指標(biāo)，N-MID升高說(shuō)明骨更新率加快[11]。PINP也由成骨細(xì)胞合成并釋放，亦可有效反映骨形成率與骨轉(zhuǎn)換率，其水平降低代表骨轉(zhuǎn)換活性降低[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常白蛋白尿組患者相比，微量白蛋白尿組、臨床白蛋白尿組及腎功能不全組患者的N-MID、PINP水平均呈降低趨勢(shì)，且臨床白蛋白尿組及腎功能不全組患者N-MID、PINP水平顯著低于微量白蛋白尿組患者。表明患者在微量白蛋白尿時(shí)期就已經(jīng)存在成骨細(xì)胞活性降低、骨更新減慢、新骨形成減少現(xiàn)象，導(dǎo)致其臨床白蛋白尿期與腎功能不全期的骨轉(zhuǎn)換活性進(jìn)一步降低。β-CTX是由國(guó)際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)推薦使用的重要骨代謝標(biāo)志物，當(dāng)其水平上升時(shí)提示骨轉(zhuǎn)換速率加快，破骨細(xì)胞增殖率增加，骨吸收程度提高[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常白蛋白尿組患者相比，微量白蛋白尿組、臨床白蛋白尿組及腎功能不全組患者的β-CTX呈上升趨勢(shì)，提示患者腎臟病變的加重可能與骨代謝紊亂、骨質(zhì)流失嚴(yán)重等有關(guān)。

目前臨床上以雙能X線作為診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定骨密度[13]，本研究采用該方法檢測(cè)腰椎L1～4及股骨近端的BMD，結(jié)果顯示，臨床白蛋白尿組與腎功能不全組患者的 BMD顯著低于正常白蛋白尿組及微量白蛋白尿組，說(shuō)明微量白蛋白尿期的BMD尚未降低，隨著腎臟損害的進(jìn)一步加重，BMD才呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。以上結(jié)果提示BMD雖可反映骨質(zhì)改變，但其敏感性不如N-MID、PINP、β-CTX等骨代謝指標(biāo)，不能在疾病早期及時(shí)反映骨質(zhì)的異常改變[14,15]。相關(guān)分析結(jié)果顯示，腰椎BMD及股骨近端BMD均與MA/Cr呈顯著負(fù)相關(guān)，與Ca、N-MID、PINP呈顯著正相關(guān)，提示隨著糖尿病腎病病情不斷進(jìn)展，骨細(xì)胞活性降低，I型膠原的合成速度減慢，骨轉(zhuǎn)換活性降低，導(dǎo)致BMD下降越嚴(yán)重。此外，腰椎BMD及股骨近端BMD還與β-CTX呈顯著負(fù)相關(guān)，提示高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)下會(huì)導(dǎo)致骨量快速流失，這與楊碩等[16]對(duì)老年男性2型糖尿病腎病患者不同階段腰椎骨定量CT及骨代謝標(biāo)志物的研究結(jié)果相似。但本研究尚存在一定缺陷，所有研究對(duì)象均來(lái)自我院患者，可能存在選擇偏倚，故存在一定局限性。

綜上所述，2型糖尿病腎病患者存在骨密度及骨代謝的異常改變，監(jiān)測(cè)骨代謝標(biāo)志物有助于判斷糖尿病腎病的臨床分期。