李丹泠

【摘要】原發(fā)免疫性血小板減少癥是由血小板自身抗體、巨核細胞受損、T細胞介導(dǎo)等共同參與的獲得性自身免疫性出血性疾病，傳統(tǒng)治療方法旨在減少血小板的破壞，而近幾年增加血小板的生成也越來越受到重視，雖然目前有多種治療藥物出現(xiàn)，但只有少數(shù)被確切證實有效，其中不少還有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本文就原發(fā)免疫性血小板減少癥的治療方案的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)免疫性血小板減少癥；促血小板生成素；治療

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是血小板生成減少或外周血小板破壞增加而導(dǎo)致的短暫性或持續(xù)性血小板減少的一種獲得性自身免疫性出血性疾病。ITP的發(fā)病原因不明確，其發(fā)病隱匿，常常因粘膜與皮膚上的出血或紫癜而就診，行血常規(guī)檢查繼而被發(fā)現(xiàn)。兒童ITP常繼發(fā)于病毒感染，大部分兒童ITP是急性且自愈，其預(yù)后良好，僅少數(shù)轉(zhuǎn)為慢性。成人ITP往往是慢性的，反復(fù)的，且難以治愈。外周血血小板計數(shù)小于100×109/L，是診斷ITP的最重要標(biāo)準(zhǔn)。但是，血小板計數(shù)并不是唯一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對ITP的診斷還依賴于其他證據(jù)，包括血細胞形態(tài)無異常，骨髓象中巨核細胞有成熟障礙等。雖然ITP的發(fā)病機制尚不清楚，但在近十幾年里，ITP的發(fā)病機制及相應(yīng)的治療方法都有了顯著的發(fā)展。傳統(tǒng)治療ITP的方法為免疫抑制療法（如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素A、環(huán)磷酞胺、美羅華和長春新堿），阻斷Fc受體抑制巨噬細胞破壞血小板表面抗體療法（如靜脈注射免疫球蛋白和抗D免疫球蛋白）和手術(shù)阻止血小板破壞療法（即脾切除術(shù)）。然而，并不是所有ITP的患者對傳統(tǒng)的免疫抑制療法有效。對于無效的患者，如何進一步治療尚無指南及專家共識，本文就ITP的治療方案的研究進展進行綜述。

1 一線治療

糖皮質(zhì)激素仍然是ITP治療最常見的一線用藥。大約三分之二的患者在接受激素治療的第一周即可達到完全或部分緩解?？偟膩碚f，糖皮質(zhì)激素最初是有效的。Godeau等發(fā)表的一項比較了成人中高劑量和低劑量皮質(zhì)激素的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的激素在短期內(nèi)更有效，而長期效果還沒有確定。然而，由于激素的副作用如繼發(fā)性感染、胃腸道反應(yīng)、高血糖、高血壓、體型改變等，應(yīng)避免長期使用糖皮質(zhì)激素。

靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）：一般用于需要快速升高血小板數(shù)量的患者（例如，備術(shù)或危及生命的出血）。70-80%接受靜丙治療的患者可在幾天內(nèi)增加血小板的數(shù)量。丙種球蛋白可通過影響FC受體的表達和活性而影響體液和細胞免疫。盡管發(fā)病率很低，腦內(nèi)出血仍是靜丙治療的嚴(yán)重的副作用。

2 二線治療

利妥昔單抗是一種作用于CD20 B細胞表面抗原的嵌合單克隆抗體。幾項研究證明利妥昔單抗在脾切除術(shù)前后均有顯著的療效。盡管利妥昔單抗作用靶點是針對CD20b細胞，但其作用機制可能涉及到更復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)。雖然利妥昔單抗也被用于治療難治復(fù)發(fā)性ITP，但長期療效及安全性尚不可知。

一些學(xué)者認(rèn)為脾切除術(shù)是激素治療六個月以上無效的ITP的后續(xù)最優(yōu)的治療方法。65%-70%的病人可獲得初治有效，而其中又有60%-70%的患者能獲得長期有效，脾切除術(shù)的并發(fā)癥包括感染，出血，血栓形成，以及復(fù)發(fā)。而脾切除術(shù)后的感染并發(fā)癥是死亡的主要原因。

在ITP患者中，GP Ⅱb/Ⅲa反應(yīng)性T細胞可選擇性抑制致病性自體免疫反應(yīng)，通過阻斷活化的CD4+T細胞上的CD40抗原和CD40配體的結(jié)合而抑制共刺激信號的傳達，而CD40與CD40配體結(jié)合是激活T細胞與T細胞相關(guān)體液免疫反應(yīng)的必要條件。已有研究稱，抗cd40L抗體被成功地用于治療免疫血小板減少癥RhD（+）的患者。

idec131是一種人單克隆抗體，它附著在T細胞上CD40L的三聚體上，具有較高的特異性和活性，因此可以防止CD40的激活。Kuwana等報道了IDEC-131的封鎖治療可以有效預(yù)防難治性ITP通過選擇性抑制被血小板抗原激活的T細胞及B細胞。另一項使用抗CD401單克隆抗體的試驗顯示了總體的反應(yīng)：在46名難治性ITP患者中，有24%的接受抗CD401單克隆抗體的患者有效，抗cd401抗體可能成為對抗ITP的一種治療策略。

脾酪氨酸激酶是一種胞漿蛋白酪氨酸激酶，在多種炎癥細胞中與Feγ受體結(jié)合。Syk可以結(jié)合免疫細胞受體胞內(nèi)信號通路，特別是在炎癥反應(yīng)的起始階段，Syk還可調(diào)節(jié)細胞對細胞外抗原與抗原-復(fù)合物的反應(yīng)，通過結(jié)合巨噬細胞表面的Fay受體而加速清除在脾內(nèi)及肝內(nèi)的血小板膜表面免疫球蛋白IgG。有研究發(fā)現(xiàn)，Syk抑制劑R788可將難治性ITP患者的血小板的計數(shù)升高至少50%。另外，Syk的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)（包括腹瀉、惡心、嘔吐等）。而該藥的進展情況目前還不清楚。

ITP的發(fā)病機制不僅僅是抗體介導(dǎo)的巨核細胞損傷，還有血小板過度破壞引起，促血小板生成素（TPO）與存在于巨核細胞前體、巨核細胞和血小板上的TPO受體的活化會刺激血小板生成。這個發(fā)現(xiàn)促進了以TPO為主的ITP的治療方案。促血小板生成素受體激動劑（TRAs）的作用靶點是促血小板生成素受體，羅米司亭可激活如JAK-STA7和有絲分裂蛋白激酶（MAPK）細胞內(nèi)信號通路，從而使血小板生成增加。艾曲波帕則是一種口服的促血小板生成素受體激動劑，它與受體的跨膜域結(jié)合，并產(chǎn)生促血小板生成信號。這種相互作用促進了巨核細胞系的細胞增殖和分化。有研究結(jié)果顯示，艾曲波帕能夠升高血小板計數(shù)并維持，減少出血事件以及伴隨治療的需求，艾曲波帕還可升高正常的志愿者和患有丙型肝炎病毒的繼發(fā)血小板減少癥患者的血小板計數(shù)。盡管TRAs可顯著改善血小板減少癥，但其安全性仍是值得懷疑的。

涉及ITP的其他藥物治療還包括：非特異性免疫抑制劑，如環(huán)孢素A，依那西普（可溶性腫瘤壞死因子受體），麥考酚嗎乙酷；分子靶向藥物，如阿侖單抗（Anti-CD52），阿巴西普（Anti-CD80/86），avatrombopag，其他如NIP-004。

3 總結(jié)

ITP是一種獲得性的出血性疾病，常規(guī)治療包括糖皮質(zhì)激素、靜丙、脾切除術(shù)等。ITP的治療目標(biāo)不一定要達到正常血小板計數(shù)，僅需達到臨床止血需求，再無出血即可。因此，如果沒有發(fā)現(xiàn)出血癥狀，可能只需要觀察及等待。在過去的十年里出現(xiàn)了新的治療方法和建議，但是，這些新的治療方案的療效、持續(xù)時間及安全性均是未知，治療方案應(yīng)該基于出血的嚴(yán)重程度、出血的風(fēng)險、疾病活動水平、藥物的副作用以及患者的意愿做綜合決定。

在近幾十年里，雖然目前有多種治療藥物出現(xiàn)，但只有少數(shù)被確切證實有效，其中不少還有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在這樣嚴(yán)峻的形勢下，開發(fā)新的治療藥物迫在眉睫，這需要一代又一代的醫(yī)學(xué)工作者的共同努力。

參考文獻

[1]Provan D，Newland A C.CurrentManagement of Primary ImmuneThrombocytopenia[J].Advances inTherapy，2015，32（10）：875-887.

[2]Godeau B，Stasi R.Is B-celldepletion still a goodstrategy for treating immunethrombocytopenia[J].PresseM e dicale，2014，43（4 Pt 2）：e79.

[3]Kistangari G，McCrae KR.Immunethrombocytopenia.Hematol OncolClin North Am.2013；27：495-520

[4]Provan D，Newland A C.CurrentManagement of Primary ImmuneThrombocytopenia[J].Advances inTherapy，2015，32（10）：875-887.

[5]Stasi R.Pathophysio10gy andtherapeutic options in primaryimmune thrombocytopenia[J].Bloodtransfusion=Trasfusione delsangue，2011，9（03）：262-73.

[6]Van K C，Banchereau J.CD40-CD40ligand[J].Journal of LeukocyteBio10gy，2000，67（01）：2-17.

[7]Cines D B，Mcmillan R.Pathogenesisof chronic immune thrombocytopenicpurpura[J].Current Opinion inHemato10gy，2007，14（05）：511-514.

[8]Cines D B，Mcmillan R.Pathogenesisof chronic immune thrombocytopenicpurpura[J].Current Opinion inHemato10gy，2007，14（05）：511-514.

[9]Patel V L，Schwartz J，BusselJ B.The effect of anti-CD40 ligand in immunethrombocytopenic purpura[J].Br JHaematol，2008，141（04）：545-548.

[10]Geahlen R L.Getting Syk：spleen tyrosine kinase asa therapeutic target[J].Trends in Pharmaco10gicalSciences，2014，35（08）：414-422.

[11]劉文潔.巨核細胞成熟障礙在原發(fā)性免疫性血小板減少癥中的研究進展及臨床應(yīng)用[J].國際輸血及血液學(xué)雜志，2013，36（03）：278-282.

[12]Kuter D d.New thrombopoicticgrowth factors[J].B1ood，2007，109（11）：4607.

[13]Provan D，Newland A C.CurrentManagement of Primary ImmuneThrombocytopenia[J].Advances inTherapy，2015，32（10）：875-887.